【正文】 對(duì)新獲上市許可證的特別承諾落實(shí)情況 ? 驗(yàn)證 ? 關(guān)鍵工藝和設(shè)備再驗(yàn)證情況 ? 公用工程和關(guān)鍵介質(zhì)情況 ? 空調(diào)凈化系統(tǒng)及環(huán)境監(jiān)控結(jié)果統(tǒng)計(jì)和趨勢(shì)分析 ? 總體質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、 CAPA建議、結(jié)論 ? 報(bào)告分發(fā)名單 45 3/3/2023 偏差調(diào)查－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用 ? 偏差處理基本流程 部門偏差報(bào)告 QA登記 微生物主管 與微生物相關(guān) 微生物調(diào)查報(bào)告 QA偏差報(bào)告 CAPA程序 產(chǎn)品決定 是 結(jié)束 QA 重要偏差 確認(rèn)部門偏差報(bào)告 CAPA程序 結(jié)束 否 是 否 46 3/3/2023 偏差調(diào)查－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用 ? 微生物偏差調(diào)查報(bào)告 高級(jí)培訓(xùn) \ 47 3/3/2023 變更控制 ? 基本流程 提出申請(qǐng) 微生物室主管意見 QA總監(jiān)審查申請(qǐng) 是否需要申報(bào) 注冊(cè)部意見 總經(jīng)理部意見 驗(yàn)證主管確認(rèn) /驗(yàn)證 文件管理室審核文件 注冊(cè)部 SFDA 微生物主管確認(rèn) /驗(yàn)證結(jié)論 QA總監(jiān)批準(zhǔn) 文件分發(fā) 提交相關(guān)資料 注冊(cè)批復(fù)文件 是 否 48 3/3/2023 工藝變更中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 ? 變更：某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉(zhuǎn)滅菌變?yōu)椴恍D(zhuǎn)滅菌， F0范圍不變 ? 變更理由：清潔生產(chǎn)的建議，可降低破損率，延長(zhǎng)設(shè)備使用壽命 ? 微生物主管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 缺陷模式為滅菌不徹底 ? 原因?yàn)闊岽┩覆痪鶆? ? 建議措施：通過驗(yàn)證保證產(chǎn)品的 F0符合標(biāo)準(zhǔn) 49 3/3/2023 ? 質(zhì)量總監(jiān)意見：值得開展驗(yàn)證，為非注冊(cè)變更 ? 驗(yàn)證經(jīng)理 ? 設(shè)計(jì)了完整的熱穿透驗(yàn)證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規(guī)格 ? 實(shí)施了驗(yàn)證，結(jié)論 250ml規(guī)格能符合 8≤ F0平均－ 3SD ≤ F0平均＋ 3SD ≤ 12，但500ml規(guī)格超出此范圍 ? 微生物主管：確認(rèn)驗(yàn)證結(jié)果， 250ml規(guī)格質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)不增加， 500ml規(guī)格風(fēng)險(xiǎn)增加 ? 質(zhì)量總監(jiān)：批準(zhǔn) 250ml規(guī)格實(shí)施不旋轉(zhuǎn)滅菌，否決 500ml規(guī)格的申請(qǐng) 工藝變更中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 50 3/3/2023 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施 法定檢查 內(nèi)外審計(jì) 各類偏差 投訴 穩(wěn)定性考察 PQR 其他信息 偏差信息 CAPA 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 高級(jí)培訓(xùn) \ 51 3/3/2023 ? 偏差：某批凍干粉針環(huán)境監(jiān)控，多人手套微生物同時(shí)超糾偏限度。在此基礎(chǔ)之上， QA質(zhì)量評(píng)價(jià)員、質(zhì)量管理室主任對(duì)批生產(chǎn)、中控和檢驗(yàn)記錄進(jìn)行雙重審核。 ? 無菌質(zhì)量不合格的產(chǎn)品被錯(cuò)誤地評(píng)判為合格產(chǎn)品而放行上市 ? 原因 ? 缺乏科學(xué)合理的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序。生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)員工隊(duì)伍非常穩(wěn)定 ? 對(duì)關(guān)鍵作業(yè)實(shí)行雙重復(fù)核機(jī)制。 ? 密封系統(tǒng)的密封完好性經(jīng)過驗(yàn)證：符合美國(guó)針劑協(xié)會(huì)（ PDA）和美國(guó) USP有關(guān)專論的要求 ? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：可以接受 38 3/3/2023 管理和操作人員的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 缺陷模式：各種人為差錯(cuò)（有章不循） ? 后果：各種偏差 ? 原因：培訓(xùn)，經(jīng)驗(yàn)，責(zé)任心，工作強(qiáng)度 ? 管理措施 ? 嚴(yán)格的招聘制度和多層次的培訓(xùn)計(jì)劃。 ? 抽樣監(jiān)測(cè)軋蓋后的鋁蓋鈕力矩，應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。 ? 市場(chǎng)投訴率可以接受 ? 風(fēng)險(xiǎn)可以接受 33 3/3/2023 生產(chǎn)過程微生物學(xué)質(zhì)量監(jiān)控的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 缺陷模式－質(zhì)量監(jiān)控失敗 ? 樣品缺乏代表性 ? 檢測(cè)方法不科學(xué) ? 后果 ? 造成生產(chǎn)過程的微生物學(xué)質(zhì)量處于受控狀態(tài)的假象。外包裝通過嚴(yán)格的跌落試驗(yàn)，確保其對(duì)產(chǎn)品的保護(hù)作用。燈檢工定期接受視力檢查。 ? 風(fēng)險(xiǎn)水平評(píng)級(jí)：可以接受。 ? 從未出現(xiàn)滅菌過程的 F0值低于內(nèi)控限度。采用自動(dòng)化滅菌車裝載與卸載設(shè)備，最大限度地避免人員操作帶來的風(fēng)險(xiǎn)。封簽的解封由雙人負(fù)責(zé)。 ? 在每個(gè)滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶。 28 3/3/2023 滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 管理措施（防止混淆） ? 整個(gè)滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離 ? 采用能防止未滅菌產(chǎn)品非法離開滅菌車的裝置。 ? 每天對(duì)冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。 ? 規(guī)定洗瓶水過濾器最長(zhǎng)使用時(shí)間 25 3/3/2023 滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) ? 對(duì)每年數(shù)千個(gè)滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評(píng)價(jià)，可以證明風(fēng)險(xiǎn)得到了有效的控制 ? 生產(chǎn)環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)回顧性評(píng)價(jià)證明潔凈環(huán)境狀況良好 ? 關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備得到良好維護(hù)，極少發(fā)生偏差 ? 根據(jù)實(shí)踐針對(duì)性地制定、修訂相關(guān) SOP ? 滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)可以接受 26 3/3/2023 滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 缺陷模式 ? 滅菌不完全或過度滅菌 ? 二次污染 ? 已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆 ? 后果：達(dá)不到無菌保證的要求 ? 原因 ? 記錄儀表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真 ? 熱交換器泄漏，導(dǎo)致熱傳遞介質(zhì)染菌 ? 管理不當(dāng) 27 3/3/2023 滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 管理措施 ? 啟動(dòng)滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測(cè)溫探頭均在驗(yàn)證或校驗(yàn)的有效期內(nèi)。 ? 洗瓶設(shè)備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗(yàn)證。 6 3/3/2023 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的重要環(huán)節(jié)－風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 風(fēng)險(xiǎn)控制 將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平的各種決定和措施，它重點(diǎn)關(guān)注： ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？ ? 可采取什么措施來降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？ ? 在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？ ? 在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？ ? 風(fēng)險(xiǎn)降低 系指質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過可接受水平時(shí)用于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過程，包括為降低風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性或其發(fā)生概率所采取的措施。3/3/2023 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥業(yè)的應(yīng)用 華瑞制藥 徐林 1 3/3/2023 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 ? 歷程 ? 2023年美國(guó) FDA首倡在質(zhì)量體系中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法 ? 2023年 11月， ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理最終稿完成 ? 2023年、 2023美國(guó)、歐