【正文】 霉素A的拖尾因子 應(yīng) 小于 。紅 霉素紅 霉素 腸 溶片紅 霉素 腸 溶膠囊紅 霉素 A紅 霉素 B紅 霉素 C修 訂 HPLC法紅 霉素 A： 對 照品外 標法 計 算；紅 霉素 B：加校正因子自身 對 照 計 算；紅 霉素 C：自身 對 照法計 算。具體見 表 。如圖 。l 紅霉素腸溶膠囊 訂項 目概況 見 表 表 2023年版 藥 典大 環(huán) 內(nèi) 酯類 品種增修 訂項 目 項目 修訂 增訂 刪去結(jié) 構(gòu)式 1含量限度 5性狀 3鑒別 3（ HPLC 1項 和 IR 2 項 ）23(HPLC 11項 ， 顏 色反應(yīng) 和 TLC各 6項 ) 3（IR）釋 放度 /溶出度 13 1組分與有關(guān)物質(zhì) 26 3殘留溶 劑 1干燥失重 2可 見 異物和不溶性微粒 1含量 37 其中 濁 度法增 訂 21項 l 本類抗生素質(zhì)量標準要點l 鑒別 l 標準中凡用 HPLC法測定組分含量以及有關(guān)物質(zhì)的品種均采用 HPLC法作為鑒別，并增加部分品種的 TLC法鑒別，大部分品種 HPLC法和 TLC法并列，可任選一項；l 原料藥也有用 IR作為鑒別，如羅紅霉素；l 有紫外吸收特性的品種也可用 UV法作為鑒別，如麥白霉素、交沙霉素；l 部分品種采用顯色反應(yīng)。它們均為多組分抗生素。l 標準中涉及的已知雜質(zhì)，在標準最后列出其化學(xué)命名，便于與國外藥典標準中的雜質(zhì)比較。 l 測定法 取本品約 50mg，精密稱定，置 50ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取 20μl 注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取氨曲南對照品適量，同法測定。l 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以 液（用 1mol/L磷酸溶液調(diào)節(jié) pH值至 177。按外標法以峰面積計算，即得。 取頭孢地尼對照品約 20mg，置 100ml量瓶中，加上述 酸鹽緩沖液 2ml溶解后，用流動相稀釋至刻度，搖勻，在水浴中加熱不少于 30分鐘，放冷，得每 1ml中約含 （其中相對主峰保留時間 2%），l 取 20μl 注入液相色譜儀，記錄色譜圖，頭孢地尼峰保留時間約為 8分鐘， E異構(gòu)體峰保留時間約為頭孢地尼峰保留時間的 ，理論板數(shù)按頭孢地尼峰計算不低于 2023，頭孢地尼峰與其相對保留時間 度均應(yīng)不小于 。l 如：頭孢地尼l 【含量測定】 照高效液相色譜法（附錄 Ⅴ D ）測定。取拉氧頭孢對照品適量，加水溶解并稀釋制成每 1ml中約含 ， 取上述溶液適量，在 80℃ 水浴中加熱 30分鐘，冷卻，取 10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，拉氧頭孢 R異構(gòu)體、拉氧頭孢 S異構(gòu)體依次流出；拉氧頭孢 R異構(gòu)體和拉氧頭孢 S異構(gòu)體的分離度應(yīng)不小于，兩主峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度均應(yīng)符合要求 。 l 如：拉氧頭孢鈉l 【含量測定】 照高效液相色譜法（附錄 Ⅴ D）測定。利用該類藥物遇光照或加熱能產(chǎn)生反式異構(gòu)體或 E異構(gòu)體等有關(guān)物質(zhì)。l 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，反相色譜，紫外檢測。m以上的微粒不得過 600粒。m以上的微粒不得過 600粒；l 規(guī)格 （包括 ）的制劑按每 1個供試品容器中含 10181?？紤]臨床使用的安全性，在標準中規(guī)定：l 規(guī)格 ，每 1g樣品中，含 10181。l 由于不溶性微粒光阻法測定結(jié)果僅與一定濃度范圍內(nèi)的樣品溶液成正比關(guān)系，因此在標準中規(guī)定不溶性微粒檢查供試品溶液濃度。l 如 :注射用頭孢他啶，因含有 10%的碳酸鈉對水分測定有干擾，改為 60℃ 真空減壓干燥，l 頭孢地尼膠囊也改為 60℃ 真空減壓干燥。方法也收載在 2023年版藥典二部（附錄 Ⅷ L ） .l 如 :頭孢地嗪鈉、l 頭孢呋辛鈉、l 頭孢孟多酯鈉、l 氨芐西林鈉等。l 測定法 首先取甲烷氣體頂空進樣，記錄甲烷的保留時間作為色譜系統(tǒng)的死時間（ t0）再取供試品溶液頂空進樣，記錄色譜圖，供試品溶液色譜圖中如有色譜峰，按下式計算各色譜峰的保留時間（ tR）相對于正丙醇保留時間（ tR（正丙醇））的相對調(diào)整保留時間（ RART）；l 將得到的 RART值與下表的 RART值比較，確定供試品中的殘留溶劑種類；再制備相應(yīng)的對照品溶液，取對照品溶液頂空進樣，記錄色譜圖，按內(nèi)標法以峰面積比值計算，甲基異丁基酮不得過 %；、其他均應(yīng)符合規(guī)定。分別精密稱取各溶劑適量，用內(nèi)標溶液定量稀釋制成規(guī)定濃度的溶液，作為混合對照品溶液，混合對照品溶液中各溶劑的濃度分別為每 1ml中含甲醇 600 ug、丙酮 1mg、異丙醇 1mg、乙腈 82ug、二氯甲烷 120ug、丁酮 1mg、乙酸乙酯 1mg，四氫呋喃 150 ug、四氯化碳 1 ug、環(huán)己烷 760 ug、苯 1 ug、 1,2二氯乙烷 1 ug、乙酸異丙酯 1mg、二氧六環(huán) 76 ug、甲基異丁基酮 1mg、吡啶 40 ug、甲苯 178 ug。l 供試品溶液的制備 取本品約 ，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入內(nèi)標溶液 ，密封瓶口，作為供試品溶液。l 內(nèi)標溶液的制備 取正丙醇適量，用二甲基亞砜稀釋制成每 1ml中約含 200μg 的溶液，作為內(nèi)標溶液。l 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 以 6%氰丙基苯基 94%二甲基聚硅氧烷為固定液（或極性相近）的毛細管柱為色譜柱，柱溫 40℃ ，維持 22分鐘，以每分鐘 100℃ 速率升溫至 120℃ ，維持 10分鐘。l 由于生產(chǎn)工藝的不同，各廠使用的有機溶媒也不同，同一品種中可能有幾十種的溶媒，為方便操作、經(jīng)試驗在標準中規(guī)定各溶劑的相對調(diào)整保留時間（ RART），l 檢查時可先做供試品，從供試品中檢出的溶媒的 RART與規(guī)定的 RART比較，確定為何種溶媒時，再進行對照品測定，可減少工作量，大大降低檢驗成本，提高工作效率。l 標準中增加有機溶媒檢查的品種較多l(xiāng) 本檢查法大多采用涂層毛細管柱為色譜柱，等溫，程序升溫，頂空進樣，l 內(nèi)標法，外標法計算結(jié)果。 ％頭孢唑 林 鈉 CZSS051142（奧奇特） 均 值 ： % (n=3)　均 值 ： % (n=3)　177。 ％頭孢唑 林 鈉 比 對樣 品（ 蘇 州制 藥 ） 均 值 ： % (n=2)　均 值 ： % (n=6)　177。高分子聚合物 測 定 結(jié) 果的比 較 品種 批號2023年版 藥 典方法高聚物含量（ %）改 進 后的方法高聚物含量（ %） 相 對 偏差阿莫西林囊 0507501（ 聯(lián) 邦制 藥 ）均 值 ： % (n=2)　均 值 ： % (n=4)　177。%* F值為對照品溶液濃度 (μg/ml) 與峰面積的比值表 F值 的比 較表 % 頭孢 拉定 均 值 F=10 3 (n=5)　均 值 ： F=10 3(n=5)177。 品種 2023年版 藥 典方法 F值改 進 后的方法F值相 對 偏差 阿莫西林 均 值 ： F=*103 (n=36)均 值 ： F=*103 (n=31)177。l 因此本版藥典凝膠色譜高分子聚合物項下僅將色譜柱修訂為內(nèi)徑 ～ ,長為 30～ 40cm的玻璃柱。l 根據(jù)上面公式，分離度隨著聚合物峰高的增大而增大，故加入藍色葡聚糖 2023的量應(yīng)該有一定的要求，在研究方法時，根據(jù)品種項下規(guī)定的限度及藍色葡聚糖 2023在該系統(tǒng)中的響應(yīng)值 ,－般加入的量為聚合物規(guī)定限度響應(yīng)值的 12倍即可。（見圖 ，圖 ）l 在系統(tǒng)適用性試驗中規(guī)定分離度的要求，在高分子雜質(zhì)檢查時，某些藥物分子單體與高聚物不能達到基線分離時，其分離度計算公式為：l R=聚合體的峰高 /單體與聚合體之間的谷高l （分離度 R應(yīng)大于 ）。 Kv=0也降低。l 擬采用直徑較細，內(nèi)徑為 1cm,長為 30cm的玻璃柱作為色譜柱。因此在研究建立新的方法時，我們?nèi)圆捎媚z色譜的分離模式，并采用原方法中的自身對照外標法，進行高分子聚合物雜質(zhì)的測定。l 作為常規(guī)檢驗方法有必要進行改進，考慮到原藥典收載的方法在原理，系統(tǒng)適用性試驗，以及方法驗證專屬性、重現(xiàn)性、準確性等方面均符合要求，而僅僅是分析周期過長 . l l 2023年版藥典擴大到 11個品種的 21個藥品標準中均有高分子雜質(zhì)檢查。凝膠色 譜測 定高分子聚合物 表 凝膠色 譜測 定高分子聚合物（ 200５年版已收 載 21個品種 ） 原料 制 劑 頭孢哌酮鈉 注射用 頭孢哌酮鈉 頭孢唑 林 鈉 注射用 頭孢唑 林 鈉 頭孢 曲松 鈉 注射用 頭孢 曲松 鈉 頭孢噻肟鈉 注射用 頭孢噻肟鈉 頭孢呋 辛 鈉 注射用 頭孢呋 辛 鈉 頭孢 他 啶 注射用 頭孢 他 啶 青霉素 鈉 注射用青霉素 鈉 青霉素 V鉀 青霉素 V鉀 膠囊 阿莫西林 阿莫西林膠囊 頭孢 拉定表 .l 2023年版藥典已有２１個品種收載高分子聚合物檢查，本版藥典增加到 42 個品種。l 在檢測中根據(jù)雜質(zhì)最大吸收波長的不同，采用雙波長測定，l 如：頭孢拉定有關(guān)物質(zhì)測定時，用不同波長 測定不同雜質(zhì)，l 用 220nm波長檢測雙氫苯苷氨酸，l 用 254nm波長檢測其他雜質(zhì)。l 頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐中 7氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（ 7ADCA）及頭孢哌酮鈉中雜質(zhì) A等均采用雜質(zhì)對照品外標法。l 有關(guān)物質(zhì)包括已知雜質(zhì)與未知雜質(zhì)，故在方法中可分別規(guī)定用雜質(zhì)對照品外標法、加校正因子與不加校正因子的自身對照法計算。l 以免基線噪音影響結(jié)果正確性。 l 如：頭孢克洛規(guī)定 : l 頭孢克洛峰的保留時間約為 23分鐘，頭孢克洛峰與頭孢克洛 δ3 異構(gòu)體峰的分離度應(yīng)不小于 ，頭孢克洛峰的拖尾因子應(yīng)小于 。l 如：頭孢地尼規(guī)定 :l 主成分頭孢地尼峰保留時間約為 22分鐘 ， E異構(gòu)體峰保留時間約為頭孢地尼峰保留時間的 ，理論板數(shù)按頭孢地尼峰計算不低于 7000， 頭孢地尼峰與其相對保留時間 。l 其中有阿莫西林、阿莫西林鈉、青霉素鈉 (鉀 )、青霉素 V鉀、氨芐西林、氨芐西林鈉、氨曲南等原料及其制劑共 27個品種采用梯度洗脫方法。頭孢 菌素的有關(guān)物 質(zhì)檢查 總 數(shù) 有關(guān)物 質(zhì) HPLC梯度洗脫原料 27 27 12制 劑 42 36 17l 青霉素類、酶抑制劑、碳青霉烯類與單環(huán) β 內(nèi)酰胺類原料 22個品種均規(guī)定檢查有關(guān)物質(zhì)，l 制劑 25個品種除 5個品種片，顆粒與干混懸劑等由于輔料干擾未規(guī)定檢查有關(guān)物質(zhì)外 , 其他品種均有有關(guān)物質(zhì)檢查。表 l l 有關(guān)物質(zhì) l 頭孢菌素類藥物原料 27個品種均規(guī)定檢查有關(guān)物質(zhì)，制劑 42個品種除 6個品種顆粒與干混懸劑由于輔料干擾未規(guī)定檢查有關(guān)物質(zhì)外 , 其他品種均有有關(guān)物質(zhì)檢查。標準中大部分采用與標準管進行比濁和比色的目測法。少數(shù)有用 UV法作為鑒別。少數(shù)品種有用 UV鑒別。l 注射用粉針劑的外觀性狀與原料相同。制劑：l 氨曲南 ；l 4. 載 情況 ： 表 頭孢 菌素 類 品種收 載 情況 收 載 情況 原料 制劑 總計2023年版 藥 典收 載 品種 27 48 75新增品種 11 19 30l 頭孢菌素類新增品種：l 原料： 制劑：l l l l l l ； ；l 顆 粒l ； l l ； ；l ； 顆 粒l l ； 18. 頭孢泊肟酯膠囊；l 品種 收 載 情況 原料 制劑 總計青霉素類 2023年版 藥 典收 載 品種新增品種 16 2 28