【正文】 某些非注射給藥的原料藥對于某些非注射給藥的原料藥，由于要求較寬，在制成供試液后，由于要求較寬，在制成供試液后，允許有少量不溶物，可稱為，允許有少量不溶物，可稱為 “中不溶物中不溶物 ”，又可利用某些雜質(zhì)在，又可利用某些雜質(zhì)在特定溶劑中的溶解性能，通過蒸發(fā)特定溶劑中的溶解性能，通過蒸發(fā)稱重，進(jìn)行雜質(zhì)檢查的，稱為稱重，進(jìn)行雜質(zhì)檢查的，稱為 “中溶解物中溶解物 ”，常用于無機藥物和可，常用于無機藥物和可溶性鹽類藥物。溶液的澄清度與顏色溶液的澄清度與顏色 是指制成供試溶液后，既是指制成供試溶液后，既檢查澄清度，又檢查顏色檢查澄清度，又檢查顏色，多用于供制備注射用原，多用于供制備注射用原料藥的質(zhì)量控制。溶液的顏色溶液的顏色 是檢查是檢查以水為溶劑制成供試液的顏色以水為溶劑制成供試液的顏色，并與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，或在，并與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，或在可見光波長范圍內(nèi)測定吸收度可見光波長范圍內(nèi)測定吸收度，也可采用儀器測色的方法。溶液澄清度與顏色、溶液澄清度與顏色 溶液澄清度是要求以水為溶溶液澄清度是要求以水為溶劑，將原料藥制成一定濃度的溶劑，將原料藥制成一定濃度的溶液，并與指定的濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較液，并與指定的濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較，根據(jù)藥物在特定溶劑中的溶解，根據(jù)藥物在特定溶劑中的溶解性能，以控制微量不溶性雜質(zhì)和性能，以控制微量不溶性雜質(zhì)和呈色的物質(zhì)。酸堿度酸堿度 檢查時，先后用酸性滴定檢查時，先后用酸性滴定液和堿性滴定液分別進(jìn)行滴定液和堿性滴定液分別進(jìn)行滴定，或規(guī)定，或規(guī)定 pH值范圍為值范圍為 側(cè)。酸度酸度 凡檢查方法中采用堿性滴定凡檢查方法中采用堿性滴定液進(jìn)行滴定，或規(guī)定液進(jìn)行滴定，或規(guī)定 pH值低值低于于 。指示劑法指示劑法方法簡便，限度較寬，方法方法簡便，限度較寬，方法中應(yīng)注意所選用的指示液必須是中應(yīng)注意所選用的指示液必須是供比色法測定供比色法測定 pH值用的，以在值用的，以在指示液的配制中加有定量的氫氧指示液的配制中加有定量的氫氧化鈉，并規(guī)定指示液的加入量和化鈉，并規(guī)定指示液的加入量和呈現(xiàn)的顏色。pH值法值法常用于供制備注射劑的原料常用于供制備注射劑的原料藥品種，方法中要規(guī)定供試液的藥品種，方法中要規(guī)定供試液的濃度或其制備方法，濃度或其制備方法， pH限度可限度可適當(dāng)參照其注射液的規(guī)定，對于適當(dāng)參照其注射液的規(guī)定，對于水不溶性藥品，應(yīng)敘述供試液的水不溶性藥品，應(yīng)敘述供試液的制備方法。在方法中要規(guī)定取樣量（二位有效數(shù)字）和選用的指樣量（二位有效數(shù)字）和選用的指示劑，并明確指示劑的變色，對于示劑，并明確指示劑的變色，對于微溶或不溶于水的原料藥，除采用微溶或不溶于水的原料藥，除采用中性有機溶劑外，也可規(guī)定加水并中性有機溶劑外，也可規(guī)定加水并經(jīng)處理后制備供試品溶液的方法。酸堿滴定法酸堿滴定法以消耗酸、堿滴定液的毫升數(shù)以消耗酸、堿滴定液的毫升數(shù)作為限度指標(biāo)。酸度、堿度或酸堿度、酸度、堿度或酸堿度 對于原料藥，重點是鹽對于原料藥，重點是鹽類、酯類、酰胺類，或在最后類、酯類、酰胺類，或在最后生產(chǎn)工藝中經(jīng)酸或堿處理藥品生產(chǎn)工藝中經(jīng)酸或堿處理藥品，需進(jìn)行此項檢查，檢查方法，需進(jìn)行此項檢查，檢查方法有酸堿滴定法、有酸堿滴定法、 pH值法、指示值法、指示劑法。⒂⒂ 吸收度或雜質(zhì)吸收度吸收度或雜質(zhì)吸收度 用指定濃度的供試品溶用指定濃度的供試品溶液在最大吸收波長處的吸收液在最大吸收波長處的吸收度，作類似于含量測定的質(zhì)度，作類似于含量測定的質(zhì)量控制，可稱為吸收度，而量控制，可稱為吸收度，而用作檢查雜質(zhì)的，可稱為用作檢查雜質(zhì)的，可稱為 “雜雜質(zhì)吸收度質(zhì)吸收度 ”，如青霉素鈉。如炔諾孕酮。⒁⒁ 乙炔基乙炔基在含有乙炔基的藥物中在含有乙炔基的藥物中，因乙炔基為有效基團，國，因乙炔基為有效基團，國外藥典常用含量法測定，我外藥典常用含量法測定，我國藥典常采用電位法。效數(shù)字。⒀⒀ 含氮量含氮量用于含氮有機藥品或蛋用于含氮有機藥品或蛋白質(zhì)類生化藥品，可作為含白質(zhì)類生化藥品，可作為含量的補充，限度采用三位有量的補充，限度采用三位有效數(shù)字。采用二位或三位有效數(shù)字。如諾氟沙星。物理性能的主要指標(biāo)。要求。具有的物理性能。如藥用炭、瓊脂、明膠?；?、葡萄糖酸銻鈉）。升數(shù)表示，如硫糖鋁。關(guān)于手性藥物的液相色譜分析可參考由安登魁教授主編的于手性藥物的液相色譜分析可參考由安登魁教授主編的 “現(xiàn)現(xiàn)代藥物分析選編代藥物分析選編 ”。順式或反式異構(gòu)體，以及控制異構(gòu)體比例，統(tǒng)稱順式或反式異構(gòu)體，以及控制異構(gòu)體比例，統(tǒng)稱 “異構(gòu)異構(gòu)體體 ”，大多采用，大多采用 HPLC法進(jìn)行檢測，（如枸櫞酸氯米芬）。如一類新藥拉米夫定，其分子中有 2個手性中心，因此個手性中心，因此存在存在 4個立體異構(gòu)體，除所需的產(chǎn)品外，其他個立體異構(gòu)體，除所需的產(chǎn)品外，其他 3個異構(gòu)體均應(yīng)個異構(gòu)體均應(yīng)進(jìn)行檢測，通過一系列方法學(xué)研究，最終確定除采用倉度來進(jìn)行檢測，通過一系列方法學(xué)研究，最終確定除采用倉度來控制產(chǎn)品的光學(xué)純度，還用控制產(chǎn)品的光學(xué)純度，還用 HPLC法來檢測其中法來檢測其中 2個差向異構(gòu)個差向異構(gòu)體，而另一個對映異構(gòu)體則采用手性柱體，而另一個對映異構(gòu)體則采用手性柱 HPLC法來定量控法來定量控制。鑒于光學(xué)異構(gòu)體的特殊性，應(yīng)優(yōu)選出合理的方法來控制鑒于光學(xué)異構(gòu)體的特殊性，應(yīng)優(yōu)選出合理的方法來控制產(chǎn)品的光學(xué)純度，比旋度作為手性化合物的一個理化常數(shù)，產(chǎn)品的光學(xué)純度，比旋度作為手性化合物的一個理化常數(shù)，從理論上說可以反映其光學(xué)純度，但當(dāng)產(chǎn)品中混有旋光性雜從理論上說可以反映其光學(xué)純度，但當(dāng)產(chǎn)品中混有旋光性雜質(zhì)時，情況就更復(fù)雜，很難單純從比旋度的大小來判斷產(chǎn)品質(zhì)時，情況就更復(fù)雜，很難單純從比旋度的大小來判斷產(chǎn)品的光學(xué)純度，就應(yīng)根據(jù)其合成路線及結(jié)構(gòu)來選擇合適的方的光學(xué)純度，就應(yīng)根據(jù)其合成路線及結(jié)構(gòu)來選擇合適的方法。它包括光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體（又稱順反異構(gòu)體）、光學(xué)異構(gòu)體又分對映異構(gòu)體及異構(gòu)體（又稱順反異構(gòu)體）、光學(xué)異構(gòu)體又分對映異構(gòu)體及非對映異構(gòu)體，其中幾何異構(gòu)體與非對映異構(gòu)體在新藥研究非對映異構(gòu)體，其中幾何異構(gòu)體與非對映異構(gòu)體在新藥研究中一般作為不同的化合物對待，而對映異構(gòu)體往往當(dāng)成一個中一般作為不同的化合物對待，而對映異構(gòu)體往往當(dāng)成一個化合物（消旋體）處理；光學(xué)歲映異構(gòu)體理化性質(zhì)相同，但化合物（消旋體）處理；光學(xué)歲映異構(gòu)體理化性質(zhì)相同，但藥理毒理往往差異很大，如新型苯哌啶類鎮(zhèn)痛藥哌西那朵的藥理毒理往往差異很大，如新型苯哌啶類鎮(zhèn)痛藥哌西那朵的右旋異構(gòu)體為阿片受體的激動劑，而其左旋體則為阿片受體右旋異構(gòu)體為阿片受體的激動劑，而其左旋體則為阿片受體的拮抗劑；又如驅(qū)蟲藥四咪唑的嘔吐不良反應(yīng)即由右旋體產(chǎn)的拮抗劑；又如驅(qū)蟲藥四咪唑的嘔吐不良反應(yīng)即由右旋體產(chǎn)生，幾何異構(gòu)體不僅物化性質(zhì)有所不同，有時藥理作用也差生，幾何異構(gòu)體不僅物化性質(zhì)有所不同，有時藥理作用也差別懸殊，如枸櫞酸他莫昔分，有別懸殊，如枸櫞酸他莫昔分，有 E型和型和 Z型二種構(gòu)型，型二種構(gòu)型， Z型是型是研究的抗癌藥物，研究的抗癌藥物， E型卻是工藝中帶來的致癌雜質(zhì)，故對這型卻是工藝中帶來的致癌雜質(zhì)，故對這些異構(gòu)體雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格控制，一般采用手性色譜法和比旋些異構(gòu)體雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格控制，一般采用手性色譜法和比旋度法。⑷⑷ 異構(gòu)體異構(gòu)體 立體異構(gòu)體是指原子組成和連接方式相同立體異構(gòu)體是指原子組成和連接方式相同，而其三維空間排列不同的分子。又如吲哚美辛存在 α、 β和和 γ三種晶型，三種晶型， β型型晶型不穩(wěn)定，易轉(zhuǎn)變晶型不穩(wěn)定，易轉(zhuǎn)變 α和和 γ，此二種晶型溶解度和溶，此二種晶型溶解度和溶出速率不同，出速率不同， α晶型毒性大于晶型毒性大于 γ晶型，故選用晶型，故選用 γ晶型藥晶型藥用，用， USP采用采用 X – 射線粉末衍射圖譜控制該品的晶型射線粉末衍射圖譜控制該品的晶型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致，中國藥典還未作規(guī)定。如必須規(guī)定有效晶型時，應(yīng)對無效晶型進(jìn)行控制，如甲苯咪唑存在控制，如甲苯咪唑存在 A、 B、 C三種晶型，三種晶型， C晶型晶型為有效型，為有效型， A晶型為無效型，產(chǎn)品中主要為晶型為無效型，產(chǎn)品中主要為 C晶型，晶型，內(nèi)混有內(nèi)混有 A晶型，中國藥典采用晶型，中國藥典采用 IR方法控制，方法控制， A晶型不晶型不得過得過 1% 。鑒于晶型不同，有可能影響生物利用度以至藥鑒于晶型不同，有可能影響生物利用度以至藥效不同或毒副反應(yīng)，凡已知有晶型問題，均應(yīng)制訂效不同或毒副反應(yīng)，凡已知有晶型問題，均應(yīng)制訂標(biāo)準(zhǔn)。一般規(guī)定一、二類藥必須每批作一、二類藥必須每批作 X – 射線衍射圖，四類藥盡射線衍射圖，四類藥盡量每批作，以確定新藥的晶型歸屬，并作為基礎(chǔ)檔量每批作，以確定新藥的晶型歸屬，并作為基礎(chǔ)檔案資料之一，以便在藥品由于合成工藝、精制方案資料之一，以便在藥品由于合成工藝、精制方法、制劑放置過程中的改變而發(fā)生生物利用度不同法、制劑放置過程中的改變而發(fā)生生物利用度不同時進(jìn)行追蹤研究。E、防止藥物在制備或貯藏中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而、防止藥物在制備或貯藏中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而影響質(zhì)量，如原料藥為固體藥物，不易溶于水，制影響質(zhì)量，如原料藥為固體藥物，不易溶于水，制劑又為固體制劑，就應(yīng)考慮晶型問題。D、改善藥物粉末的壓片性能。C、保證每批生產(chǎn)的藥物間的等效性。B、提高藥物的生物利用度，減少毒性，增進(jìn)、提高藥物的生物利用度，減少毒性，增進(jìn)治療效果。了解藥物晶型將有助于解決下列問題：晶型將有助于解決下列問題：A、保證在制備和貯存過程中，藥物在劑型中、保證在制備和貯存過程中，藥物在劑型中物理化學(xué)穩(wěn)定性。 USP 19版通則中已列入版通則中已列入X – 射線衍射法，中國藥典射線衍射法，中國藥典 2023年年版附錄也收載此項測定。晶型確定可通過熔點、紅外光晶型確定可通過熔點、紅外光譜、粉末譜、粉末 X – 射線衍射、熱分析等射線衍射、熱分析等方法進(jìn)行檢測，并應(yīng)與國外文獻(xiàn)圖方法進(jìn)行檢測，并應(yīng)與國外文獻(xiàn)圖譜譜 /數(shù)據(jù)或國外上市原料藥比較，不數(shù)據(jù)或國外上市原料藥比較，不能用國外上市制劑提取得到的原料能用國外上市制劑提取得到的原料藥作對照。⑶⑶ 晶型晶型 每種化合物的晶型，無論是單晶還是每種化合物的晶型，無論是單晶還是多晶，都有它自己特定的多晶，都有它自己特定的 X射線衍射圖，晶型的改變射線衍射圖，晶型的改變?yōu)樗幬锏闹匾匦?。⑵? 結(jié)晶性結(jié)晶性 中國藥典列入附錄《結(jié)晶性檢查法中國藥典列入附錄《結(jié)晶性檢查法》，在偏光顯微鏡下檢測，用以檢查是否為晶體，》，在偏光顯微鏡下檢測，用以檢查是否為晶體，但不能區(qū)別晶體。粒度對生物利用度、溶出度和穩(wěn)定性均有較大的影響，必要時需測定粒度，粒度分布，并有較大的影響，必要時需測定粒度，粒度分布，并規(guī)定限度。 有效性試驗有效性試驗 用于這方面的檢查有：用于這方面的檢查有：⑴⑴ 顆粒細(xì)度或粒度顆粒細(xì)度或粒度 用于制備固體制劑或混懸用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性藥物，控制細(xì)度，要求達(dá)到微粉化，以劑的難溶性藥物，控制細(xì)度，要求達(dá)到微粉化，以利于吸收。操作和判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡可能按中國藥典現(xiàn)行版的準(zhǔn)應(yīng)盡可能按中國藥典現(xiàn)行版的具體規(guī)定。檢查內(nèi)容歸納為：有效性試檢查內(nèi)容歸納為：有效性試驗，酸堿度，溶液的澄清度與顏驗，酸堿度，溶液的澄清度與顏色，無機陰離子，有機雜質(zhì)，干色，無機陰離子，有機雜質(zhì)，干燥失重或水分，熾灼殘渣，金屬燥失重或水分，熾灼殘渣，金屬離子或重金屬硒或砷鹽，以及安離子或重金屬硒或砷鹽，以及安全性檢查十大類。原料藥品中所含雜質(zhì)為工藝雜質(zhì)、降解物、異原料藥品中所含雜質(zhì)為工藝雜質(zhì)、降解物、異物體和有機殘留溶劑等，雜質(zhì)從結(jié)構(gòu)上可分為無機物體和有機殘留溶劑等，雜質(zhì)從結(jié)構(gòu)上可分為無機雜質(zhì)（如氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽等），有雜質(zhì)（如氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽等），有關(guān)物質(zhì)（系指有機物，如中間體、降解產(chǎn)物、副產(chǎn)關(guān)物質(zhì)（系指有機物，如中間體、降解產(chǎn)物、副產(chǎn)物、有機殘留溶劑等）。七、檢查七、檢查檢查項目應(yīng)考慮有效性，純度要求和安全性三檢查項目應(yīng)考慮有效性，純度要求和安全性三方面；藥品按既定合成工藝生產(chǎn)和正常貯藏過程中方面；藥品按既定合成工藝生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，因此要結(jié)合生產(chǎn)供應(yīng)和可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，因此要結(jié)合生產(chǎn)供應(yīng)和使用實際，突出重點，制訂出能真實反映藥品質(zhì)量使用實際，突出重點，制訂出能真實反映藥品質(zhì)量的雜質(zhì)控制項目，以保證藥品安全有效。 USP平均每個品種平均每個品種只收載只收載 ，個， BP收載收載 。論證未知藥物的組成和結(jié)構(gòu)，只要選用專屬性較強的方法，就可只要選用專屬性較強的方法，就可以鑒別真?zhèn)?，不宜羅列過多條目，以鑒別真?zhèn)?，不宜羅列過多條目，一般選擇一般選擇 1– 4個。鑒別是為了驗證已知藥物的真鑒別是為了驗證已知藥物的真?zhèn)?，而不是鑒別磺胺藥等原料藥項偽，而不是鑒別磺胺藥等原料藥項下的外觀和物理常數(shù)，能協(xié)助鑒別下的外觀和物理常數(shù)，能協(xié)助鑒別真?zhèn)危蚨勺鳛檎鎮(zhèn)?，因而可作?“鑒別鑒別 ”項下的補項下的補充。在選用儀器分析鑒別法時，法時， USP重點選用重點選用 IR、 HPLC、和、和 UV法，而法，而 BP重重點選用了點選用了 IR、 UV和和 HPLC法，就色譜法而言，法，就色譜法而言， USP選選用用 HPLC法較多；法較多； BP選用選用 TLC較多，選用較多，選用 UV法較法較少。從各國藥典如從各國藥典如 USP、 BP正文收載的藥品鑒別方法正文收載的藥品鑒別方法分析，可表明隨著時代的發(fā)展，科技水平的提高和儀分析，可表明