【正文】 ? 制劑經(jīng)穩(wěn)定性考察，如不穩(wěn)定，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中訂入此項(xiàng)檢查。主要來源： ；在制備工藝及貯藏過程中，因受濕度、溫度、光線或因微生物的作用，可能發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變；聚合、潮解等變化而產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。 ? 殘留溶劑 是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑，其研究可參考有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為 有關(guān)物質(zhì) 。按照其來源，雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。見表。其操作方法和測(cè)定結(jié)果判斷，應(yīng)按中國(guó)藥典現(xiàn)行版和《中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》的規(guī)定。 ? 復(fù)方制劑應(yīng)對(duì)符合上述條件的組分進(jìn)行含量均勻度檢查。 ? 每片（個(gè)）標(biāo)示量少于 20mg或主藥含量小于每片（個(gè)）重量 5%者 ； ? 因分散性差，難以混勻的品種 ，每片（個(gè)）標(biāo)示量不大于25mg者，應(yīng)進(jìn)行含量均勻度研究。 釋放度測(cè)定方法和測(cè)定結(jié)果判斷應(yīng)按中國(guó)藥典現(xiàn)行版和《中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》的規(guī)定。 釋放度方法擬定后，應(yīng)至少考察 3批，每批 6片（粒）產(chǎn)品的批與批之間釋放度的重現(xiàn)性，并考察同批產(chǎn)品，即同一批號(hào) 6片（粒）釋放度取樣時(shí)間的均一性。 此 3點(diǎn)可用于表示體外藥物釋放度。累積釋放率要求達(dá)到 90%以上。 ? 3. 透皮貼劑，按中國(guó)藥典釋放度第三法檢查。 ? 1. 控釋與緩釋制劑，按中國(guó)藥典釋放度第一法檢查。 ℃ 。 介質(zhì)溫度： 緩釋、控釋制劑模擬體溫應(yīng)控制在 37℃ 177。 儀器裝置 ： 除另有規(guī)定外，緩釋、控釋、腸溶制劑的體外藥物釋放度試驗(yàn)可采用溶出度測(cè)定儀進(jìn)行。釋放度取樣時(shí)間及限度的確定，應(yīng)考慮臨床用藥需求以及制劑特點(diǎn)，考察釋放曲線。 ? ,除另有規(guī)定外，每個(gè)溶出杯中只允許投入供試品 1片（粒、袋），不得多投。 A片（批號(hào) 990904）磷酸鹽緩沖液（ pH ）的溶出均一性數(shù)據(jù) 取樣 2 4 6 10 15 20 30 40 溶出度 時(shí)間 （ %） （分） 片數(shù) 1 2 3 4 5 6 X （ %） RSD（ %） ￣ 60 50 40 30 20 10 0 溶出度( ) % 110 100 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? ? ? ? ? 時(shí)間 (分 ) A片 (批號(hào) 990904) 磷酸鹽緩沖液 (pH ）的溶出均一性 ? ? 片 6 片 1 片 2 片 3 片 4 片 5 不同批號(hào) A片磷酸鹽緩沖液（ pH )的溶出重現(xiàn)性 取樣時(shí)間 2 4 6 10 15 20 30 40 (分 ) 溶出度 (平均值 ) 批號(hào) 990904 990905 990906 芬蘭 BeZaLip 60 50 40 30 20 10 0 溶出度( ) % 110 100 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 時(shí)間 (分 ) 不同批號(hào) A片磷酸鹽緩沖液 (pH ）的溶出重現(xiàn)性 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? BeZaIip 990904 990905 990906 注意事項(xiàng) ? ，首先應(yīng)按規(guī)定對(duì)溶出度測(cè)定儀進(jìn)行校正；一般來說，我國(guó)是采用 “ 中國(guó)藥品生物制品檢定所 ” 提供的水楊酸校準(zhǔn)片對(duì)儀器進(jìn)行校正 . ? 2. 溶出介質(zhì)的體積一般應(yīng)符合漏槽條件。 還應(yīng)另取 2批產(chǎn)品進(jìn)行批間的溶出度重現(xiàn)性試驗(yàn)，應(yīng)提供測(cè)定數(shù)據(jù)和溶出曲線（見表、圖） 應(yīng)與國(guó)外制劑或?qū)φ罩苿┑娜艹龆冗M(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。 通過上述研究，擬定溶出度方法，并應(yīng)進(jìn)行溶出均一性試驗(yàn)，即要求用同一批號(hào)樣品，作一次試驗(yàn)（ 6杯 6片）記錄在規(guī)定時(shí)間間隔的溶出量數(shù)據(jù)列表作圖，繪制時(shí)間 t — 累積溶出量的溶出曲線，以考察同批產(chǎn)品的溶出度的均一性，應(yīng)注意在選擇不同時(shí)間的溶出量測(cè)定時(shí)，應(yīng)盡量選擇能真實(shí)反映溶出曲線形狀的時(shí)間點(diǎn)，即溶出曲線拐點(diǎn)前后幾點(diǎn)，同時(shí)溶出量限度考察，應(yīng)至少達(dá)到標(biāo)示量的 90%以上。 20％；如規(guī)定限度范圍，則應(yīng)為下限的 20％至上限的 +20％。 ? 范圍系指能夠達(dá)到一定的準(zhǔn)確度、精密度和線性，測(cè)試方法適用的試樣中被分析物的高低限濃度或量的區(qū)間。 但由于溶出度是以溶解為理論，藥物必須溶解在溶出介質(zhì)中，由于有些藥物在上述溶劑中溶解度很小，可加適量表面活性劑，如吐溫 80，十二烷基硫酸鈉（ ％以下），或加適量有機(jī)溶劑，如異丙醇、乙醇等（通常濃度在 5％以下），但應(yīng)有文獻(xiàn)根據(jù)依據(jù)，并盡量選用低濃度 ， 必要時(shí)應(yīng)與生物利用度作參考 溶出量測(cè)定方法 ? 溶出度測(cè)定中溶出量計(jì)算，一般盡量與含量測(cè)定方法一致 ； 在制定方法時(shí)，應(yīng)對(duì)對(duì)照溶液的制備方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證其完全溶解。轉(zhuǎn)籃法以不超過 100轉(zhuǎn)／分為宜；槳法以不超過 75轉(zhuǎn)／分為宜；小杯法以不超過 50轉(zhuǎn) /分為宜 ? 均采用低速攪拌為宜 溶出介質(zhì) 的選擇 ? 一般來說，酸性藥物采用酸性溶劑，堿性藥物采用堿性溶劑，如溶劑為緩沖液時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制其 pH值在規(guī)定值的177。 ? e．小杯法主要用于在轉(zhuǎn)籃法和槳法條件下，溶出液的濃度過稀，即使采用較靈敏的方法仍難以進(jìn)行定量測(cè)定的品種。如輔料堵塞網(wǎng)孔則選用槳法，將供試品放入沉降籃中，并在正文中加以規(guī)定。 ? c．制劑中含有難以溶解、擴(kuò)散的成分，一般應(yīng)采用槳法。 方法選擇的一般原則 ? a．對(duì)于非崩解型藥物，宜采用轉(zhuǎn)籃法。 四 .流室法 ： 模擬人體的循環(huán)狀態(tài)把制劑置于流動(dòng)池中，對(duì)溶解低而劑量大的藥物， 使 用轉(zhuǎn) 籃 法和漿法存在飽和問題 ， 可采用此法。轉(zhuǎn)速一般為每分鐘 25 — 100轉(zhuǎn)，穩(wěn)速誤差不超過每分鐘177。 二 .漿法 優(yōu)點(diǎn)： 能使溶出液保持層流狀態(tài) 缺點(diǎn)： 不能把藥物制劑固定在一個(gè)適當(dāng)?shù)奈恢蒙?，特別是對(duì)于那些比重小的藥物制劑，懸浮制劑難控制。 二 . 用于因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定品種以及治療量與中毒量相接近的口服固體制劑（包括易溶性藥物）， 對(duì)后一種情況應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量（第 1點(diǎn)不應(yīng)溶出過多，如格列齊特片 Ⅱ 規(guī)定在 60分鐘與 180分鐘時(shí)的溶出量分別相應(yīng)為不得多于標(biāo)示量的 50%和不得少于標(biāo)示量的 75%）。因此，許多藥物要進(jìn)行溶出度檢查 ， 大大有助于對(duì)現(xiàn)代制劑的客觀評(píng)價(jià)和提高制劑質(zhì)量，并已逐步取代了常用的 崩 解時(shí)限檢