【正文】 長。 奎尼丁能降低心房肌、心室肌、浦肯野纖維等的 0相上升最大速率，因而減慢傳導(dǎo)速度。該藥還具有明顯的抗膽堿作用和阻斷外周血管 α 受體作用。老年患者、心力衰竭或肝、腎功能明顯受損的患者，本品消除半衰期延長，故臨床用量應(yīng)酌情減少。其代謝物及原形均經(jīng)腎排泄，其中原形僅占排泄量的 10%～ 25%。有效血藥濃度為 3～5μg/ml ，超過 5μg/ml 易引起毒性反應(yīng)。119三、抗心律失常藥物的分類四、臨床常用抗心律失常藥物 IA類奎尼丁【體內(nèi)過程】　 口服經(jīng)胃腸吸收迅速而完全，血藥濃度達峰時間為 1～ 2h，生物利用度為 70%～ 80%。IV類：鈣拮抗藥，代表藥有維拉帕米、地爾硫?等。Ⅲ 類：延長動作電位時程（ APD）的藥物，代表藥有胺碘酮、索他洛爾等。II類： β 腎上腺素受體阻斷藥，代表藥有普萘洛爾等。? IC類 :代表藥有普羅帕酮、氟卡尼、莫雷西嗪等。? IA類 :代表藥有奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺等。以上三種情況均可消除折返。 ERP趨向均一致，有利于終止折返激動。116（四）改變不應(yīng)期 APD、 ERP， 且以延長 ERP更為顯著，為絕對延長 ERP。115（三）改變膜反應(yīng)性，影響傳導(dǎo)性，終止或取消折返激動，以取消單向傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動。114抗心律失常藥的基本電生理作用（二）減少后除極及觸發(fā)活動 ，預(yù)防觸發(fā)活動 通過促進或加速復(fù)極以減少早后除極的發(fā)生，或抑制早后除上升支的內(nèi)向離子流或升高其閾電位水平，或增加外向復(fù)極電流以增加最大舒張電位等三種方式。112正常沖動傳導(dǎo) 單向阻滯和折返 早后除極、遲后除極及折返激動的形成機制 113抗心律失常藥的基本電生理作用(一 )降低自律性 可通過增加最大舒張電位，或減慢 4相自動除極速率或上移閾電位等降低自律性。 產(chǎn)生折返激動必備條件： 路，通路的長度應(yīng)大于沖動的 “ 波長 ” ； ； c.折回的沖動落在原已興奮心肌的不應(yīng)期之外 。表現(xiàn)為緩慢型心律失常。 誘發(fā)遲后除極因素有強心苷中毒、細胞外高鈣及低鉀等。最常見的是 QT間期延長產(chǎn)生的尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常 。? 早后除極 是一種發(fā)生在完全復(fù)極之前的后除極，常見于 3相復(fù)極中，因膜電位不穩(wěn)定而產(chǎn)生的振蕩性除極 。這種異常自律性向周圍組織擴布就會產(chǎn)生心律失常。(2)異常自律機制形成：非自律性心肌細胞在某些條件下出現(xiàn)異常自律性稱為異常自律機制形成。 108（一）沖動形成異常(1)正常自律機制改變：正常自律機制改變是指參與正常舒張期自動除極化的起搏電流動力學(xué)和電流大小的改變而引起的自律性變化。216。216。有效不應(yīng)期 復(fù)極過程中，當膜電位恢復(fù)到 5060mV時，細胞才對刺激產(chǎn)生可擴布的動作電位。因而抑制鈉內(nèi)流或鈣內(nèi)流都可抑制傳導(dǎo)。慢反應(yīng)自律細胞 0相除極化是由鈣內(nèi)流決定?？旆磻?yīng)自律細胞 0相除極化是由鈉內(nèi)流決定。動作電位 0相除極化速率決定傳導(dǎo)性。心肌細胞膜的任何部位產(chǎn)生的興奮不但可以沿整個細胞膜擴布，而且可通過細胞間通道傳導(dǎo)到另一個心肌細胞，從而引起整個心臟的興奮和收縮。? 慢反應(yīng)自律細胞（包括竇房結(jié)及房室結(jié)）， 4相自動除極的離子基礎(chǔ)目前還不完全清楚，但多數(shù)認為由 Ca2+內(nèi)流所決定。動作電位 4相自動除極速率（斜率）決定自律性。靜息膜電位絕對值減小或閾電位水平下降均能提高心肌興奮性。 Na+及 Ca2+內(nèi)流。 4相 非自律細胞膜電位維持在靜息水平，稱靜息期。 2相 Ca2+內(nèi)流，同時少量 Na+ 內(nèi)流、 K+外流，膜電位維持在 0mV左右，又稱平臺期。 決定傳導(dǎo)速度。 快速型：心房纖顫、心房撲動、陣發(fā)性室上性心動過速、室性早搏、室性心動過速、心室顫動 。心律正常時，心臟協(xié)調(diào)而有規(guī)律地收縮舒張，順利地完成泵血功能；心律失常時，由于心肌電活動異常使心臟泵血功能發(fā)生障礙，出現(xiàn)嚴重癥狀。94六、急性心肌梗死的藥物治療治療原則：最大限度地減輕患者痛苦，縮小心肌梗死范圍和防治并發(fā)癥。（三）抗心絞痛藥物的聯(lián)合應(yīng)用 93216。216。216。（二）各種類型心絞痛的治療92216。大多數(shù)病人可靜脈注射肝素。（二）各種類型心絞痛的治療913. 不穩(wěn)定型心絞痛的治療 在靜息時反復(fù)發(fā)作心肌缺血的不穩(wěn)定型心絞痛病人中，常因動脈粥樣硬化斑塊的斷離和血小板凝聚而發(fā)生病變冠脈復(fù)發(fā)性血栓栓塞。五、抗心絞痛藥物的治療應(yīng)用及評價901. 穩(wěn)定型心絞痛的治療 硝酸酯類、鈣通道阻滯劑、 ?阻滯劑可推遲心絞痛發(fā)作，運動時的 ST低平獲得改善。89（一）心絞痛的治療原則? 消除引起冠狀動脈硬化的誘發(fā)因素，如吸煙、高脂血癥、高血壓。本藥個體差異大，宜從小劑量開始，不宜突然停藥。 心肌梗死應(yīng)用時能縮小梗死范圍 ,但抑制心肌收縮力，應(yīng)慎用。216。 穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛，對伴高血壓及心律失常者更適用。86 優(yōu)點 ：減慢心率 缺點 ：心室容積增大216。216。85216。 降低心肌耗氧量：阻斷心肌 β 1受體 → 心肌收縮力 ↓→ 心率 ↓→ 心肌耗氧量 ↓ ；216?！?藥理作用 】 心絞痛時，交感神經(jīng)活性增強，心力 ↑ ，心率 ↑ ，耗氧量 ↑ ，心肌缺血缺氧。83四、 223。 阻滯 Ca2+內(nèi)流而減輕 “ 鈣超載 ” 。 硝苯地平可抵消普萘洛爾收縮血管的作用。 兩者合用對降低心肌耗氧量起協(xié)同作用；216。受體阻斷藥合用可以治療心絞痛，特別是硝苯地平與普萘洛爾合用更為安全，對心絞痛伴高血壓及心率加快者最為適宜?！?藥理作用 】 1. 降低心肌耗氧量 機制：抑制 Ca2+內(nèi)流 —— ① 心肌 Ca2+↓→ 心收縮力 ↓ ； ② 血管平滑肌 Ca2+↓→ 血管擴張 → 心負荷 ↓ 。（與SH結(jié)合生成亞硝基硫醇后生成 NO）。 216。216。216。 79【 不良反應(yīng) 】216。【 臨床應(yīng)用 】 782. 急性心肌梗死 早期應(yīng)用可縮小心室容積，縮小梗塞面積。216。216。771. 防治各型心絞痛216。舒張血管作用與血管內(nèi)皮舒張因子（ EDRF）相似。 4. 抗血栓形成 NO還能抑制血小板聚集和黏附，具有抗血栓形成的作用，有利于 AS引起的心絞痛的治療。? 擴張冠脈及開放側(cè)支循環(huán)，增加心肌缺血區(qū)的血液供應(yīng)。通過降低左心室舒張末期壓力?！?藥理作用 】 硝酸酯類抗心絞痛機制主要與其舒張血管作用有關(guān)。 擴張靜脈 → 回心血量 ↓→ 心室容積縮小 → 心室容積 ↓ → 心室壁張力 ↓ ；216。肝內(nèi)代謝，最后與葡萄糖醛酸結(jié)合，從尿排出。舌下含服易經(jīng)口腔黏膜迅速吸收，維持 20～ 30min。作用快慢和維持時間不同，其中以硝酸甘油（ Nitroglycerin）最為常用。這三類藥物均可降低心肌耗氧量，其中硝酸酯類及鈣拮抗藥還能解除冠脈痙攣而增加心肌的供氧。216。 70216。 69 動、靜脈血管張力在決定心室壁張力中起重要作用。? 射血時間：是每搏射血時間與心率的乘積，射血時室壁張力最高，射血時間越久，耗氧越多。? 心室壁肌張力：影響最大。心絞痛分為穩(wěn)定型心絞痛、變異型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛。心絞痛（ angina pectoris）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑某Ｒ姲Y狀，是冠狀動脈供血不足，心肌急性暫時缺血、缺氧引起的臨床綜合征。 易于特殊人群的使用216。 突出的安全性和耐受性216。 簡單的藥代動力學(xué)216。老年高血 壓64理想抗高血壓藥物的條件216。降壓藥物應(yīng)用：降壓藥可選用利尿劑、鈣通道阻滯劑、ACEI或 ARB等 ,合并前列腺肥大患者， α 受體阻滯劑，防止體位性低血壓216。 特殊人群的降壓治療 63216。?????????高危心血管病 ?心肌梗死 ???Aldo拮抗劑 CCBARBACEI?阻滯劑 利尿劑 SNPs/基因C A G C G C A A C T5’ 3’染色體CYP2C9 基因第 430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T低酶活性細胞細胞核染色體基因堿基DNA分子n 9個外顯子n 全長 55kbn 編碼 490個氨基酸10 占人類遺傳變異的 90%SNP為第三代遺傳標志 ,人體許多表型差異、對藥物或疾病的易感性等都可能與 SNP有關(guān) 61 非 遺傳 因素使個體化治 療 復(fù) 雜 化： 62 各類降壓藥的強適應(yīng)證inhibitors2023年歐洲高血壓指南58藥 物 劑量范圍（ mg） 速尿 20～ 250 利尿酸 50～ 400 氨體喋啶 25～ 200 普萘洛爾 10～ 240 美托洛爾 ～ 200 卡托普利 ～ 25 異喹胍 20～ 400 纈沙坦 80～ 320 維拉帕米 80～ 480 利血平 ～ 1 降壓藥物的個體效應(yīng)差異59乙醛脫氫酶基因突變體（血）內(nèi)酒精不能變水乙醛脫氫酶基因正常 體（血）內(nèi)酒精變水乙醇脫氫酶 乙醛脫氫酶酒精（乙醇） 乙醛 水為什么喝同樣量的酒有的易醉，有的不醉？60...C C A T T G A C......C C G T T G A C...…… G G T A A C T G...…… G G C A A C T G...A 腺嘌呤T 胸嘧啶G 鳥嘌呤C 胞嘧啶個體化藥物治療生物學(xué)基礎(chǔ) : 單核苷酸多態(tài)性（ SNP）l發(fā)生頻率超過 1%l最常見的遺傳變異l1?blockersCalciumAT1receptorantagonistsACEblockers122:290300 . 56兩者選一 目標血壓未達標增至高劑量 換其他低劑量藥物聯(lián)合用藥 增至高劑量1級血壓升高低 /中度心血管風(fēng)險低劑量單一藥物 兩種藥物低劑量聯(lián)合治療增至高劑量聯(lián)合加入第三種低劑量藥物2023 ESHESC ： 單藥治療 vs 聯(lián)合治療2級及以上血壓升高高 /極高心血管風(fēng)險57Diuretics?blockers 高血壓合并多種其他情況時，需要聯(lián)合用藥216。 2級高血壓以上或高于目標值 20mmHg以上需聯(lián)合用藥216。 單一藥物治療達標小于 40％216。提倡聯(lián)合用藥216。小劑量用藥，避免或減少不良反應(yīng) 216。老年高血 壓 患者目 標 血 壓為 150/90mmHg以下，主要是根據(jù)已有的 臨 床 試驗 目 標值 ,同 時 考 慮 到老年高血 壓患者收 縮壓 的控制 難 度相 對較 大及自身特點。有糖尿病或 腎 病的高血 壓 患者其血 壓 ， 應(yīng) 130/80mm Hg。目 標 血 壓 本 應(yīng) 盡可能達到理想水平， 現(xiàn) 在所以放 寬140/90mmHg， 僅 是目前的最低要求。一般情況下利尿劑使用時，劑量宜小，不宜大，因其降壓效應(yīng)的曲線較平坦，而其副作用與劑量相關(guān)。由于排 Na+是利尿藥降壓的重要原因，因此對于患者一般 中度限鈉 ，每天 5～ 8g。（三）潴鉀利尿藥48臨床以噻嗪類利尿藥為主，長期應(yīng)用易導(dǎo)致 電解質(zhì)及血脂代謝紊亂 ， 增加尿酸 及 血漿腎素活性 。216。216。（二）袢利尿藥47216。216。不良反應(yīng)藥物劑量與用法46216。 多與其他降壓藥合用， ～ 50mg/d， 1～ 2次口服。216。216。216。216。45216。216。 用于高血壓治療，通常小劑量氫氯噻嗪（ ） 即可獲得滿意降壓作用。大多數(shù)噻嗪類作用持續(xù)時間為 12h。 口服生物利用度為 60％～ 90％， tmax1～ 3h。③ 誘導(dǎo)動脈壁產(chǎn)生擴血管物質(zhì)，如激肽，前列腺素等 。初期（ 2～ 3w），排鈉利尿，血容量 ↓ ，心輸出量 ↓ ， Bp↓降壓機制216。治療高血壓的常用藥，可單獨治療輕度高血壓，也常與其他降壓藥合并用以治療中、重度高血壓 。 ? 不良反應(yīng)可出現(xiàn)頭痛、口干、周圍性水腫和體重增加，并且首次給藥時可出現(xiàn)明顯的首劑現(xiàn)象，即直立性低血壓。 ? ?1受體阻滯劑降壓顯著。? 用于輕、中度高血壓，不良反應(yīng)較少。40 卡維地洛（ carvedilol）? 選擇性阻斷 α 1和非選擇性 β 受體，無內(nèi)在擬交感活性。? 適用于治療各型高血壓，靜脈注射可治療高血壓危象。對心率減慢作用弱于普奈洛爾，降壓作用較快。39α 、 β 受體阻斷藥：拉貝洛爾、卡維地洛拉貝洛爾（ labetalol）? 對 α 1和 β 1受體均有競爭性阻斷作用，阻斷 β 受體的作用較阻斷 α 1受體強 5至 10倍。? 中斷治療時一般應(yīng)在 7～ 10d內(nèi)逐漸撤銷，尤其對缺血性心臟病患者，驟然停藥可使病情惡化。對 β 1受體有選擇性阻斷，對 β 2受體作用較弱，哮喘病人仍需慎用。 t1/2為 68h。216。對 β 1受體具有較高的選擇性阻斷作用，無內(nèi)在活性。根據(jù)其對 β 受體選擇性不同分為以下三類37216。開始的用量要求：每次 5～ 10mg，