【正文】 成：活性數(shù)據(jù)又可稱(chēng)為應(yīng)變量，在QSAR中，應(yīng)變量活性參數(shù)通常以產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)生物效應(yīng)時(shí)藥物的物質(zhì)的量劑量或物質(zhì)的量濃度的負(fù)對(duì)數(shù)（log1/C）表示。第4章 二維定量構(gòu)效關(guān)系定量構(gòu)效關(guān)系是研究一組化合物的活性或毒性或藥代性質(zhì)與其結(jié)構(gòu)之間、物理化學(xué)性質(zhì)之間之間或者拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)之間的相關(guān)關(guān)系，用數(shù)理統(tǒng)計(jì)和數(shù)理模型加以表征的研究方法。六、QM/MM量子力學(xué)與分子力學(xué)相結(jié)合在研究受體與藥物相互作用時(shí)，有時(shí)要涉及到化學(xué)鍵的生成和斷裂，近年來(lái)發(fā)展了量子力學(xué)與經(jīng)驗(yàn)力學(xué)相結(jié)合的方法——QM/MM模型。注：前沿軌道電荷只能用來(lái)描述同一分子內(nèi)不同原子的活性。原子自極化率（πr）其值越大則表明他在攻擊物質(zhì)面前越容易調(diào)節(jié)自己的電荷，因而活性也較大，常成為反應(yīng)活性點(diǎn)。離域能越大，反應(yīng)則越易于進(jìn)行。鍵級(jí)（bond order，Prs）即鍵的數(shù)目，表示兩個(gè)相鄰原子間成鍵的強(qiáng)度。EHOMO與ELUMO之差是非常重要的穩(wěn)定性指標(biāo)，其差越大穩(wěn)定性越好，在化學(xué)反應(yīng)中的活性越差，該值近似等于分子的最低激發(fā)能，所以有時(shí)也將其作為化學(xué)反應(yīng)的最低活化能（但這種想法忽略了分子在激發(fā)態(tài)時(shí)的重組，常出現(xiàn)錯(cuò)誤）。HOMO能可作為分子給電子能力的量度，而LUMO能則可作為分子接收電子能力的量度。五、藥物設(shè)計(jì)中量子力學(xué)活性指標(biāo)無(wú)論是藥物分子還是生物大分子，都是具有一定結(jié)構(gòu)的化學(xué)物質(zhì)，它們的化學(xué)性質(zhì)都是有其外周電子的基本結(jié)構(gòu)特性所決定的。AM1是對(duì)MNDO方法的改進(jìn)，也是最精確的方法之一，用于含有第一周期和第二周期元素的有機(jī)分子，不適用于過(guò)渡金屬，計(jì)算同時(shí)含有氮和氧的分子結(jié)果好于MNDO。ZINDO/1將INDO擴(kuò)展到過(guò)渡金屬，用于計(jì)算含過(guò)渡金屬分子的能量與幾何優(yōu)化，ZINDO/S可用于預(yù)測(cè)紫外可見(jiàn)光譜，不適用于計(jì)算幾何優(yōu)化和分子動(dòng)力學(xué)。半經(jīng)驗(yàn)方法中常用的計(jì)算方法CNDO、INDO：CNDO是最簡(jiǎn)單的自洽方法，用于計(jì)算敞開(kāi)和封閉體系基態(tài)的電子性質(zhì)，是計(jì)算藥物電荷分布的首選方法（注：但并非精度最高的方法）。②雙電子法：包括各種忽略微分重疊方法（NDO）及修正的NDO方法。EHMO不能預(yù)測(cè)鍵長(zhǎng)，計(jì)算電荷密度較高，一定條件下計(jì)算鍵角比較準(zhǔn)確。①單電子法：包括推廣的HMO法（EHMO）。其單電子法為簡(jiǎn)單分子軌道法（HMO），雙電子法為PPP法。前者忽略了電子間的相互作用，后者則考察了電子間的排斥能?？煞譃樘幚恙袃r(jià)電子和處理全部?jī)r(jià)電子兩大類(lèi)。模擬從頭計(jì)算分子軌道方法（SAMO）基于固體物理的SlaterXα方法 四、半經(jīng)驗(yàn)方法 定義：引入可調(diào)參數(shù)，體系Hamilton算符只顯價(jià)電子的貢獻(xiàn)。量子化學(xué)從頭計(jì)算方法可以獲得相當(dāng)高的精度，甚至達(dá)到所謂的化學(xué)精度。在雙ξ基組再加上極化函數(shù)，用*號(hào)表示增加一組d型函數(shù)描述2p軌道分子中的極化情況，用**表示表示除增加d型函數(shù)外，又增加p型函數(shù)表示1s軌道在分子中的計(jì)劃情況，稱(chēng)為雙ξ擴(kuò)展基組。用具有不同指數(shù)來(lái)表示每個(gè)占據(jù)軌道，用兩個(gè)指數(shù)時(shí)的基組稱(chēng)為雙ξ基組（由一個(gè)收縮指數(shù)和一個(gè)發(fā)散指數(shù)線(xiàn)性組合給出計(jì)算結(jié)果）。原子軌道的集合稱(chēng)為基組（basis set）。求解HartreeFock方程是一個(gè)試探和迭代的過(guò)程，全部計(jì)算達(dá)到進(jìn)一步迭代時(shí)軌道能量（或總能量）不再變化（超過(guò)某閾值）為止，于是就稱(chēng)這些軌道與它們所產(chǎn)生的位能場(chǎng)自洽，并將全部過(guò)程稱(chēng)為自洽場(chǎng)（SCF）方法。二、從頭計(jì)算法從頭計(jì)算法（ab initio）是解全電子體系的非相對(duì)論的量子力學(xué)方程，全部嚴(yán)格計(jì)算分子積分，不做任何近似處理。與波函數(shù)方法相比。密度泛函（DFT）方法計(jì)算電子相關(guān)能。利用組態(tài)相互作用給出基態(tài)與激發(fā)態(tài)的能量可以預(yù)測(cè)電子的吸收頻率、紫外可見(jiàn)光譜，用RHF的組態(tài)相互作用而不是用UHF研究鍵的斷裂。組態(tài)指電子在其可能達(dá)到的各軌道上的排布方式的描述。HartreeFock方法固有近似性，它忽略了局部的電子電子效應(yīng)，即忽略了電子相關(guān)。自洽場(chǎng)：每一個(gè)電子的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)不僅受核力的作用，而且還要受其他n1個(gè)電子所產(chǎn)生的勢(shì)場(chǎng)的作用，這樣在描述與電子勢(shì)場(chǎng)時(shí)，必須考慮受作用的那一個(gè)電子狀態(tài)和它本身作為其他電子運(yùn)動(dòng)時(shí)對(duì)勢(shì)場(chǎng)的貢獻(xiàn)要一致起來(lái)，即自洽起來(lái)。②BornOppenheimer近似是在計(jì)算分子總能量（電子總能量與核排斥能值和）時(shí)，把電子的運(yùn)動(dòng)和核的運(yùn)動(dòng)分開(kāi)處理，忽略貢獻(xiàn)很小的電子態(tài)之間偶合項(xiàng)，即非絕熱項(xiàng)，故又稱(chēng)絕熱近似。分子軌道理論（又稱(chēng)HarteeFock理論）在物理模型上有三個(gè)基本近似：①非相對(duì)近似是電子在原子核附近運(yùn)動(dòng)而不被的原子核俘獲，必須保持很高運(yùn)動(dòng)度。特別適用于導(dǎo)出大量信息無(wú)法手工解析的蛋白質(zhì)與核酸的結(jié)構(gòu)。適應(yīng)值為能量的函數(shù)。（3）遺傳算法（主要用于全局優(yōu)化）算法步驟：①隨機(jī)產(chǎn)生初始群體，群體中個(gè)體以二進(jìn)制序列標(biāo)記②計(jì)算適應(yīng)值（個(gè)體優(yōu)劣的度量和下一代存活概率）③通過(guò)復(fù)制算子、雜交算子和變異算子產(chǎn)生新一代更具適應(yīng)的群體。模擬退火方法可有效地尋找分子的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，因?yàn)槠淙∩針?gòu)象時(shí)不僅接受能量下降的變化，也接收部分部分能量上升的變化，并且該法不依賴(lài)于初始構(gòu)象。如果能量大于零，選擇一個(gè)隨機(jī)數(shù)將其與原相比較，若能量小于零則接受，新的構(gòu)象成為下一次隨機(jī)變化的起始點(diǎn)；否則拒絕變化，老的構(gòu)象仍是下一次隨機(jī)變化的起始點(diǎn)（過(guò)程中產(chǎn)生Boltzmann分布）。在某溫度下，體系有起始構(gòu)象，構(gòu)象發(fā)生微小的隨機(jī)變化產(chǎn)生新的構(gòu)象，相應(yīng)的能量發(fā)生變化。它首先使體系升溫，使分子體系有足夠的能量，克服柔性分子中存在的各種旋轉(zhuǎn)能壘和順?lè)串悩?gòu)能壘，搜尋全部構(gòu)象空間，在構(gòu)象空間中選出一些能量相對(duì)極小的構(gòu)象，然后逐步降溫，再進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬，此時(shí)較高能壘已無(wú)法越過(guò)，在極小化后去除能量較高的構(gòu)象，最后可以得到能量最小的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。）和（2）非系統(tǒng)搜尋兩類(lèi)。最基本的搜索方法是格點(diǎn)搜索，即在分子構(gòu)象空間中以柔性鍵的旋轉(zhuǎn)角度小間隔為變量逐漸搜索。構(gòu)象搜尋采用適當(dāng)?shù)姆椒óa(chǎn)生各種不同的構(gòu)象，并對(duì)這些構(gòu)象進(jìn)行能量最小化，比較這些構(gòu)象并找出其中能量最低的構(gòu)象。特別適用于研究溶劑中的大分子。七、Langevin Langevin模擬是隨機(jī)動(dòng)力學(xué)模擬，通過(guò)給各原子分配分子在溶劑中與其他分子相互碰撞并隨著在溶劑中運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的摩擦力的值進(jìn)行模擬。六、Monte Carlo方法 利用隨機(jī)取樣處理問(wèn)題的方法稱(chēng)為Monte Carlo方法，它是一種通過(guò)的采取隨機(jī)數(shù)和概率統(tǒng)計(jì)進(jìn)行猜測(cè)來(lái)研究問(wèn)題。（2）通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬，可再現(xiàn)分子的各種構(gòu)象形式，用于推測(cè)藥物與受體相作用的構(gòu)象。分子力學(xué)模擬一般都應(yīng)先對(duì)分子進(jìn)行幾何優(yōu)化，在幾何優(yōu)化基礎(chǔ)上再對(duì)分子進(jìn)行動(dòng)力學(xué)模擬。采用周期邊界條件模擬是為了消除剛性壁邊界條件和自然邊界條件的表面效應(yīng)。分子體系冷卻可降低在較高溫度時(shí)分子的張力，冷卻過(guò)程也叫模擬退火，使分子從高能構(gòu)象越過(guò)一定的能壘轉(zhuǎn)向穩(wěn)定的低能構(gòu)象。對(duì)室溫下的模擬，梯度應(yīng)小于3，是為了避免人為的在高能區(qū)產(chǎn)生的局部力使分子在張力較大的地方發(fā)生斷裂或扭曲。分子動(dòng)力學(xué)模擬經(jīng)過(guò)三個(gè)階段：加熱、模擬（包括平衡期和資料收集期）、冷卻。COMPASS力場(chǎng) 五、分子動(dòng)力學(xué)以牛頓力學(xué)為基礎(chǔ)，把每個(gè)原子看做符合牛頓運(yùn)動(dòng)定律的粒子，在一定時(shí)間內(nèi)，連續(xù)幾分牛頓運(yùn)動(dòng)方程計(jì)算原子的位置和速度得出原子