【正文】 al Screening Virtual screening ? FlexX ? CScore ? CombiFlexX ? FlexS Top100 Crystal 全新藥物設計 ? De novo drug design 從頭設計 ?根據受體受點與配基之間的互補性，在受體的受點配上基本構建塊，然后通過數(shù)據庫的搜尋和計算，在構建塊上安臵合適的原子或原子團，得到與受體形狀和性質互補的配體三維結構，該法考慮了受體和配體之間相互作用的優(yōu)勢和穩(wěn)定性，要比數(shù)據庫中搜尋的結構要好，而且得到的先導化合物可能是全新的，不被任何人的偏見所干擾 全新藥物設計的方法 模板定位法－－ 在受點用模板構建出一個形狀互補的三維分子骨架，再根據受體的性質把分子骨架轉化為具體的分子結構 原子生長法－－ 根據靶點的性質，如靜電、氫鍵和疏水性等，逐個地增加原子，配上與受點形狀和性質互補的分子，基本構建塊為原子 分子碎片法 碎片連接法 －－碎片庫 +連接子庫，如 CAVEAT 碎片生長法 －－類似于原子生長法 －－基本構建塊為合理的碎片，得到的新分子在結構上比較容易接受，所以這一方法成為當前全新藥物設計的主流。根據蛋白質的 C?原子和二級結構因素如 ?螺旋、 ?折疊及其之間的距離和角度 三維結構搜尋的特點 三維結構搜尋方法可以在實驗藥理篩選之前為數(shù)據庫中的分子作生物活性的可能性預測，其實這在進行計算機輔助藥物篩選，又稱虛擬篩選，它以酶、受體等生物大分子三維圖像代替生物樣品，以數(shù)據庫化合物結構代替化合物樣品，以對接代替藥理體外篩選，這樣篩選出有效的化合物，可直接購得進入生物測試階段，不必在實驗室合成，大大縮短了藥物開發(fā)的時間，提高了效率。 有機合成數(shù)據庫、綜合雜環(huán)化學數(shù)據庫、固相有機反應數(shù)據庫、代謝數(shù)據庫、毒性數(shù)據庫 等 化學物質源和安全數(shù)據庫 現(xiàn)有化學品目錄數(shù)據庫 （ ACD） 包含了供應商信息，這些信息涉及 240多個廠家商品目錄的 200,000多種不同商用研究等級和數(shù)量的化學品。經過 50多年的發(fā)展和積累，它包括的反應已超過 800,000個。每個化合物都有 CAS登錄號。所有這些化合物曾作為藥物試劑進行過人體實驗。 三維藥效基團模型 三維結構已知的受體，可以分析受體接合部位的作用方式和空間特征，建立起藥物的三維藥效基團，并根據結構和空間互補的原則，能推斷配體的結構和形狀；或根據已知復合物的三維結構直接分析藥效基團 三維結構未知的受體，可以利用分子模型技術，根據一系列活性分子的結構信息，進行 SAR研究，總結出一些對活性至關重要的原子和基團及其空間關系，模建 3D藥效基團模型 3D藥效基團說明了藥效基團單元間的空間關系，常以各個點之間的距離、角度或其他幾何量度及其范圍來表示： 3D藥效基團還能模擬與受體結合時的某些特征，比如占有范圍表示了 3D藥效基團中不能被其他基團進入的空間部位 計算機軟硬件 計算機的硬件基礎 ?機型： Fuel工作站 ? CPU： R14000A；主頻： 600MHz；內存：1GB；緩存： 4MB；硬盤： 36GB；顯示器：21 ? IRIX Advanced Workstation Environment for Workstations, CDROM Media SGI? Origin174。作用于同一受體的一系列藥物分子，它們與受體之間的各種作用力場應該有一定的相似性。－－－分子形狀參數(shù)，活性構象為參照構象 DG： 藥物 受體相互作用是通過藥物的活性基團和受體的結合部位作用實現(xiàn)的；藥物的活性強度由結合部位作用點的結合能來衡量，而結合能與活性基團和受體作用位點的類型有關。 鑰鎖模型 －－－剛性結構 ? 藥物和受體相互作用的因素： ? 疏水鍵、靜電引力、氫鍵和螯合鍵－－主要結合力 ? 靜電斥力和立體位阻使藥物和受體相互排斥 ? 蛋白質所固有的三維結構，決定這些力的結合方式和結合能力 ? 蛋白質分子中氨基酸殘基維系著活性部位的特異性排列，盡管只有少數(shù)的氨基酸參與特異性結合，但是遠離受點的基團在決定空間結構中也起一定的作用 藥物的化學結構與生物活性的關系（ SAR） ? 概念： 構效關系（ SAR): 藥物的化學結構和生物活性之間的關系－－－藥物設計學的基礎 藥物效應動力學 －－生物活性的變化使生物系統(tǒng)的狀態(tài)發(fā)生改變 藥物代謝動力學 －－藥物在生物系統(tǒng)內發(fā)生的位臵上和分子結構上的變化 ? 目的： 獲得藥物的生物活性與其結構間依賴關系的規(guī)律，以便能解析和認識藥物的作用機理和作用方式，預測某一化合物的生物活性 ? 意義： 可為有效地研究藥物作用規(guī)律以及合理地設計新藥提供理論依據和實際指導，如諾氟沙星－－ 1978年日本杏林公司采用定量構效關系設計并上市的新藥 除了研究藥效學外，還有藥物代謝動力學的構效關系（ SKR），藥物毒性的構效關系，即結構－毒性關系（ STR），這樣區(qū)別出藥物分子中決定藥效的基團（ 藥效基團 ）和影響藥動學的結構部分（ 藥動基團 ）以及 毒性基團 ，以便在藥物設計的同時，對藥物的代謝性質及毒性加以考慮，為設計出高效、低毒、安全的新藥物提供依據 藥效基團、藥動基團和毒性基團 藥效基團 ? 亦稱藥效團，指一系列生物活性分子所共有的、對藥物活性起決定作用的結構特征，如氫鍵供體和接納體、正負電荷和疏水基團為典型的結構特征，常見的有雜原子、極性官能團、芳香環(huán)，如 N、 O、 OH、 COOH等 ? 磺胺類抗菌藥的藥效基團為對氨基苯磺酰胺結構，改變此結構，則活性將降低或消失 HNH S O 2 N H R藥動基團 ? 藥物中參與體內藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ ADME）過程的基團，本身不具有顯著的生物活性，只決定藥物的藥動學性質，當它和藥效團組合就很可能產生一個療效優(yōu)良的藥物 ? 據統(tǒng)計，在臨床上進行試驗研究的化合物中，大約有 1/3因為藥動學性質不適宜而不能發(fā)展成為新藥，在進入臨床研究前作ADME評價，減少藥物開發(fā)的風險 ? 藥動基團通常是模擬自然界存在的物質，如氨基酸、磷酸基、糖基等生物代謝基本物質，使藥物分子具有類似天然物質被轉運的性質，改變藥物在體內的轉運，增強靶向性 ? 如氮芥與氨基酸、糖類、甾體、嘌呤、嘧啶或單克隆抗體等結合，靶向性增強、抗腫瘤活性增強、毒性降低 H NNHO NC H 2 C H 2 C lC H 2 C H 2 C lOO嘧啶氮芥 毒性基團 ? 藥效基團所產生的生物效應為毒性反應，毒性基團往往存在于癌細胞的化療藥物中，其毒性選擇性越好，則越安全 ? 可能致癌基團：