計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(2)-資料下載頁
2025-05-26 18:27本頁面
【正文】 Advanced Computation DISCOtech 第四節(jié) CADD應(yīng)用實(shí)例 ? 第一個(gè) SBDD方法設(shè)計(jì)的 新藥碳酸酐酶抑制劑 Dorzolamide (治療青光眼疾病 )于 1994年上市 ? Welle公司用 CADD方法設(shè)計(jì)的 5－ HT1D受體激動(dòng)劑 311C90 (治療偏頭痛 ) ，進(jìn)入三期臨床研究 ? 美國(guó) Eli Lilly公司開發(fā)的第一個(gè)高效、高選擇性 人體非胰腺分泌型磷脂酶抑制劑 LY311727,進(jìn)入臨床研究 ? 4個(gè)已上市的 HIV1蛋白酶抑制劑類 藥物的研制過程中，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)起了重要作用 ? 2個(gè) 凝血酶抑制劑 已進(jìn)入臨床研究 ? Glaxo開發(fā)的 唾液酸酶抑制劑 4胍基 Nen5Ac2en (抗感冒藥物 )進(jìn)入臨床研究 ? 嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑 B3X34治療牛皮癬，進(jìn)入臨床三期 ? 治療 糖尿病藥物 (醛糖還原酶抑制劑 )上市 靶標(biāo) NS3NS4A EGFR NS3NS4A 鉀離子通道 鉀離子通道 乙酰膽堿酯酶 分泌酶 MMP FKBP12 BCL2 磷脂酶 A2 國(guó)內(nèi)藥物設(shè)計(jì)部分成功的例子 疾病 丙型肝炎 腫瘤 丙型肝炎 心率失常 心率失常 老年性癡呆 老年性癡呆 腫瘤 神經(jīng)系統(tǒng) 腫瘤 關(guān)節(jié)炎 完成單位 北京大學(xué) 北京大學(xué) 北京大學(xué) 上海藥物所 上海藥物所 上海藥物所 上海藥物所 上海藥物所 軍科院藥物所 軍科院藥物所 北京大學(xué) 研究方法 虛擬篩選 虛擬篩選 藥效團(tuán)模型 3DQSAR 虛擬篩選 從頭設(shè)計(jì) 虛擬篩選 虛擬篩選 虛擬篩選 ZBG設(shè)計(jì) 從頭設(shè)計(jì) 虛擬篩選 3DQSAR A 3D model of SARS_CoV 3CL proteinase and its inhibitors design by virtual screening ? severe acute respiratory syndrome(SARS) ? Genomic sequencing and bioinformatics analyses have addressed the important proteins that may be associated with the SARS coronaviruse (SARS_CoV) infection, including the polymerase, the spike (S) glycoprotein, the envelope (E) Protein, the membrane (M) protein, the nucleocapsid (N) protein, and the 3Clike (3CL) proteinase ? TargetSARS_CoV 3CL proteinase ? Get the sequence: GenBank protein ID P_828863 ( ) ? Search the homologous protein: BLAST43 BLAST hits , PDB: the template the main proteinase (Mpro) of transmissible gastroenteritis virus (TGEV) the sequence identity is 43 %, positive 60 %, and gap 1 %. Model the SARS_CoV 3CL proteinase ? Homology modelling MODELLER ? Refine, adjust the positions of the side chains Homology in InsightII ? Optimize the model ? force field: Amber ? a distancedependent dielectric constant : , ? nonbonded cutoff: 8 197。, ? Charges: Kollmanallatom ? minimized by steepest descent first, then by conjugate gradient method ? rootmeansquare (RMS) kcal(mol197。)1. ? check the structure quality ? Prostat to analyze the properties of bonds, angles, and torsions. ? Profile3D to check the structure and sequence patibility. Binding site mapping Module: SiteID, MOLCAD Result: the atomic RMSD between the two pockets is only 197。, indicating the spatial structure and shape of the substratebinding pocket of the SARS_CoV 3CL proteinase is similar to that of the TGEV Mpro. NN HOON HON HOOVirtual screening ? several databases: ? MDL: ACD, MDDR ? SPECS ? the China Natural Product Database (CNPD) ? pound sample database of the National Center for Drug Screening ? performed on the 64processor SGI Origin 3800 superputer at the Drug Discovery and Design Center and the 392processor Sunway1 superputer at the Shanghai Superputer Center ? 1000 pounds ? Radius : 6 197。 ? protein Charges: Kollmanallatom ? the small molecules’ charges:GeistergerH252。ckel ? CScore + pounds Thanks!
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