【正文】 處理系統(tǒng)的過程設計沒有一個“正確”答案。設計的制藥用水系統(tǒng)能控制進水質(zhì)量的雜質(zhì)測試信號或合理的雜質(zhì)外形變化。 預處理能力和可靠性投資能回收許多倍最后處理維修費投資。 若預處理系統(tǒng)不可靠運行，則最后處理系統(tǒng)將不長期可靠運行。例舉的一些實例為： 氯（控制微生物生長，并在預處理后面階段清除）l 鈉離子（多價離子交換軟化劑，并在去除離子過程中清除）l 酸（去除二氧化碳、平衡離子脫氣作用，并在隨后的離子去除過程中清除）l 亞硫酸鹽（減少氧化物的氯氣或氯胺，減少在形成硫酸鹽時的銨和氯化物的氯氣，并在軟化或去除離子過程中去除）l 多價螯合劑（防止最后處理過程中水銹，并在最后處理中用RO清除）l PH控制劑（在去除離子過程中清除）l添加劑是導致加快微生物生長或內(nèi)毒素的一個問題。不過，預處理不禁止添加化學制劑。此時，在消除微生物控制劑后，必須給處理工序選擇連續(xù)或定期消毒措施。這可保證增加監(jiān)測供水和初始工序。b） 若微生物控制劑數(shù)量不足，可另外添加微生物控制劑或采取措施定期消毒預處理系統(tǒng)的起始設備。在歐洲，臭氧是更普通的微生物控制劑。另外，應注意雜質(zhì)和微量組分f） 預處理方案要為期望去除雜質(zhì)創(chuàng)造條件，同時要考慮勞力、經(jīng)濟、廢物處置、環(huán)境問題、驗證和可用場地以及公用設施的可能性除了確定雜質(zhì)清除方案外，微生物控制所采取的措施是預處理系統(tǒng)過程設計不可分割的一部分。進/出水差別決定必須由預處理系統(tǒng)清除雜質(zhì)。給定單元操作的設備詳細機械設計或工序不屬本指南范圍。4?2 預處理工藝設計預處理系統(tǒng)的工藝設計是單元操作說明或處理進水的工序。本章的最后幾節(jié)討論陰離子成分/濃度、PH、建造材料和預處理系統(tǒng)控制的重要性。本章的頭幾節(jié)討論預處理方案，包括預處理進水和出水質(zhì)量的處理方案（編程序問題）。反滲透法因為可能是最終處理工序外的預處理工序，所以是唯一的方法。最終工序可以采用反滲透、超濾法、多或混合床去離子法或蒸餾法。因為要詳細開發(fā)系統(tǒng)，所以將給面臨有關質(zhì)量、費用、性能、維修和可靠性等等的決定提供合理的解釋國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南——水和之蒸汽系統(tǒng)(四)之預處理方案??4?1 引言預處理是最后（最終）水處理工序前的全部工序或單元操作。可以用超前滯后式操作法使用備用設備和/或滿足最高要求的特殊持續(xù)時間。因此，如果一個設備發(fā)生故障，應按示意圖處理停機時間。換句話說，每個較小系統(tǒng)的多生產(chǎn)分系統(tǒng)初始費較低，但就投資和相同總生產(chǎn)能力的運行和維修費較高。例如：中間系統(tǒng)的最初資本比較高，但運行和維修費就比較低，因此，每單元總成本可能比較低。進一步考慮事項可包括系統(tǒng)需要支持的實際區(qū)域、一個生產(chǎn)區(qū)域、一幢樓或現(xiàn)場的多幢樓。因為可能無法對冷系統(tǒng)進行正常的加熱消毒，所以還必須考慮車間班次的工作時間。一個或若干個使用點都可要求不同的質(zhì)量或其他性能。工藝要求決定配水系統(tǒng)的各使用點（POU）。不管何仲折衷法，水必須在界限限制條件下輸送。因為操作多個水系統(tǒng)提供成品期望的正確水條件一般是不實際的，所以必須采取折衷辦法。約束可包括諸如下列內(nèi)容： 系統(tǒng)無論什么時候都必須可用嗎？l 停機時約束是什么？l 車間/人員能正確掌握化學制品嗎？允許就位嗎？l 是批量或連續(xù)生產(chǎn)嗎？l 是專用產(chǎn)品或是多產(chǎn)品類嗎？l 處理的產(chǎn)品之間怎樣競選？l 消毒要多少時間？必須提供余量時間，以便滅菌有充分的時間？l圖3－4 貯水箱水面曲線圖3?3?4 重新檢查水的質(zhì)量若溫度范圍和要求賦予特性的各使用點，則要重新檢查水的質(zhì)量。不過，曲線圖給制訂的各種方案提供方法模擬故障的恢復時間、今后擴大或縮小的生產(chǎn)能力，并分析設計正確尺寸的水生產(chǎn)、貯水和配水系統(tǒng)的其他因素。圖3－4表示用圖3－3 24小時要求輪廓的假設的儲水箱輪廓。此時，基本工藝流程圖還提供水質(zhì)量、位置和使用點性能的完好插視圖。 一旦最后確定位置和質(zhì)量，各種性能都可用要求分析直方圖圖示。表3－2 使用點標準設備 名稱 流量 日期使用 說明 要求 差異 設計 要求 差異 設計 （LPM） 因素 （LPM） （LPD） 因素 （LPD） CIP洗滌循環(huán) 4001400120011200假設總共23分鐘4個操作步驟重復循環(huán) 制動 墊圈 200004601460假設1次清洗循環(huán)/日、100升/漂洗、3次漂洗/循環(huán)、1次溢流漂洗/循環(huán)。因此，僅較高的流量適于設計流量欄所示的循環(huán)管徑。差異因素是平衡預期用途的一種方法，假設所有負荷不是每天或同時發(fā)生。表3－1為賦予使用點流量和系統(tǒng)要求使用的展開表。確定范圍而不是固定值，對最后設計允許采用更彈性的方法，這會增加系統(tǒng)最佳化的機會。應開發(fā)矩陣概述系統(tǒng)設計所需的基本標準。系統(tǒng)設計約束可提供挑戰(zhàn)水質(zhì)量或其他標準的動力，尤其是說明變化不影響產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)控制時。每一使用點都要標志水質(zhì)記錄，指示每個決定的基礎。另外，選擇還必須考慮對質(zhì)量控制、安裝/運行費、維修/實際影響等等因素。圖3－2 制藥用水系統(tǒng)規(guī)劃3?3?1 制訂水質(zhì)量評價水系統(tǒng)第一步是專用產(chǎn)品和處理作業(yè)所需水系統(tǒng)的選擇。然后在初始系統(tǒng)規(guī)劃履行后制訂使用點標準。本章主要強調(diào)概述規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)的系統(tǒng)途徑。不過，在毗連區(qū)域有時會有超管徑的WFI系統(tǒng)，所以設計師決定給使用點提供WFI。只要設計決定得出系統(tǒng)界限限制內(nèi)的答案，那么，完全可接受該決定。這在最后規(guī)劃和詳細設計決定中更允許有伸縮性。包圍每個界限的箭頭代表建立更特別運轉(zhuǎn)策略和范圍的限制。系統(tǒng)的基本界限有水質(zhì)、使用點標準和系統(tǒng)標準。圖3－2圖示在規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)時，設計師所面臨的系統(tǒng)界限、限制和約束。不過，系統(tǒng)管徑不是設計工作的起點。3?3 系統(tǒng)計劃高純化水和蒸汽使用非常廣泛，并且常常是制藥設施最昂貴的原料或公用設備。諸如細篩沖洗、濕潤、鍋爐供水等等其他用水，常?？捎妙A處理或處理系統(tǒng)的廢水。選擇的周期必須長，足以使運行費成為一個重要因素，但是，對合理分析運行費回收和增加資本支出，時間要盡量短。不過，膜基系統(tǒng)確定或多或少取得制藥用水生產(chǎn)的最低凈現(xiàn)值。盡管生產(chǎn)制藥（USP純化）或非制藥工藝水的處理系統(tǒng)經(jīng)營成本變化很大，但各種類型的工藝水的凈現(xiàn)值（NPV）是十分相同的。選用的制藥用水系統(tǒng)設計方案的類型一般根據(jù)供水總?cè)芙夤腆w和硬度級、有機和膠質(zhì)成分以及預計的供水系統(tǒng)公共費（酸、腐蝕劑、鹽、電和源頭水）。關于城市供水，甚至美國之外的國家變化更大，其標準為1～3元/1000加侖。對驗證、正在進行的QA/QC以及廢物處理和污水處理等等其他重要費用應預先預算。成本完全是預算的，但根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、系統(tǒng)設計、實際用途等等變化很大。）l 生產(chǎn)符合成分和質(zhì)量的制藥用水l 監(jiān)測保證符合技術規(guī)范的主要性能指示器l表3－1 標準的制藥工藝過程用水類型制藥用水類型加工單元作業(yè)標準工藝過程用水類型說明初級濾清軟化流行性碳濾清離子交換（陽離子/陰離子－第一階段）RO（第一次通過）RO（第二次通過）離子交換（混合床－第二階段）蒸餾釜EDI超過濾二次通過RO水產(chǎn)品分級RO系統(tǒng)DI水普通再生或非現(xiàn)場再生離子交換/混合床系統(tǒng)RO/DI水由混合床DI系統(tǒng)跟蹤的一次和二次通過RO的變量RO/EDI水一次通過RO和電離系統(tǒng)DI/UF水再生混合床/超過濾系統(tǒng)RO/DI/UF水一次通過RO/非再生（或非現(xiàn)場再生）混合床/超過濾系統(tǒng)UP水經(jīng)常采用某種預處理的超過濾蒸餾水經(jīng)常采用某種預處理的各種蒸餾釜配置各種預處理配置主要延長零部件的順序和實際安裝的設備在整個制藥工業(yè)中變化很大。關于制藥用水選用本臨界值時，應努力謀求專家的QA忠告，目的是獲取更詳細意見。專用產(chǎn)品和工藝過程特性可以確定比給出的或多或少嚴格的標準都合適。圖1－1給大部分產(chǎn)品接觸水應用提供“基本”要求。這種方法對后面的消毒步驟可能必須采用更嚴格的鑒定標準。4） 最終沖洗水的質(zhì)量由產(chǎn)品型號和隨后的工序的確定。內(nèi)毒素和微生物質(zhì)量要符合產(chǎn)品的工藝過程和質(zhì)量標準。2） 同時執(zhí)行GMP和非GMP工序的試驗室應遵循GMP路線。注：1） 采用試驗步驟定義，有些分析方法需要USP制藥用水。由于要闡述的情況各不相同，所以要提供一種通過判定樹幾乎是不可能的。總之，任何工藝過程供水，為了安全和可靠地生產(chǎn)產(chǎn)品，都必須符合或超過生產(chǎn)廠規(guī)定的要求。該示意圖應與文件一起支持質(zhì)保部門審查和批準后所選擇的方案。在該例情況下，規(guī)定水質(zhì)的文件應確定該產(chǎn)品所要求的水質(zhì)，以及為何使用WFI代替。一般說，高純化水，其成本較之低純化水昂貴。在本指南中，我們采用由最后/主要工序來命名生產(chǎn)中使用的非制藥工藝水（反滲透－RO水、去離子－DI水等等）非制藥用水的生產(chǎn)或驗證，其重要性或成本不一定比制藥用水低或少。圖3－1中，在適合的非制藥用水一類中包括飲用水l 制藥用水：符合USP專題篇目（即“USP純化水”和“USP注射用水”）中規(guī)定的特種水的要求ll “適用的”非制藥工藝水：符合飲用水要求，但需經(jīng)另外處理，以符合工藝要求。大耗水用戶可能發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)和分配多種等級的水是經(jīng)濟的，而小用戶常常只生產(chǎn)一種水質(zhì)。若不止一種水質(zhì)，則產(chǎn)品和工藝用水常常由最適用的系統(tǒng)來分類供給。其他工藝特性也會影響水質(zhì)要求。更嚴格的要求，一般可能適用于涉及重要的濃縮步驟或含水高的產(chǎn)品的一些加工工序，這可在大容量劑型中使用。制藥廠同意，在許多（雖不是大多數(shù)）情況下，USP中規(guī)定的要求對生產(chǎn)安全產(chǎn)品是充分的。因此，要求類似水質(zhì)的產(chǎn)品和工序一般是組合的。雖然制藥用水的質(zhì)量要求是產(chǎn)品特有的，但要可靠地生產(chǎn)每種情況專用的專用水是不現(xiàn)實的。不過，制藥廠還有機會根據(jù)特殊藥品的特性和工藝工序決定與USP要求不同的制藥用水的質(zhì)量要求。3?2 水質(zhì)量方案藥品生產(chǎn)和藥品開發(fā)用水的質(zhì)量要求，取決于藥品特性、生產(chǎn)工藝和藥品的預定用途。該計劃還提供方法，通過使用點和系統(tǒng)分析，指導用戶建立水系統(tǒng)分配策略。該計劃第一步是按照產(chǎn)品要求、加工工序和最終使用選擇水質(zhì)量。本章的主要目的是向用戶提供到此下列方法：a） 評價產(chǎn)品生產(chǎn)水的質(zhì)量方案b） 評價提供水使用的系統(tǒng)基本配置關于系統(tǒng)單元操作設計，維修和費用因素等詳細資料在后面的章節(jié)中闡述。作用極限偏差必須當作批記錄的一部分保存，因為該偏差代表離經(jīng)驗證的參數(shù)的偏差。報警和作用極限應依據(jù)系統(tǒng)的實際能力。d）正常工作范圍不得超過制藥用水的允許工作范圍。（）或更好的值確定，以便給操作提供舒適的環(huán)境。（2莫姆/cm）或按設計條件更好。若水或蒸汽系統(tǒng)符合全部所述的設計條件，那么，從GMP觀點看，系統(tǒng)運行是否合格，這取決于允許工作范圍內(nèi)運行。該范圍必須在允許的工作范圍內(nèi)。允許工作范圍：系指能生產(chǎn)合格的藥品用水中經(jīng)驗證的臨界參數(shù)的范圍。 設計范圍與工作范圍本指南承認在“設計范圍”與“工作范圍”之間有區(qū)別，并且承認該區(qū)別對驗證和設施系統(tǒng)的運行的影響。2?6隨著每一工序漸進，應增進水的質(zhì)量。因為影響系統(tǒng)中任一單元運行的設計和操作因素會影響整個系統(tǒng)，所以，必須整體考慮制藥用蒸汽和水的每個處理系統(tǒng)。反滲透法是USP接受的用于WFI的另一種唯一技術。制藥工業(yè)和管理機構都認識到防止微生物生長保持連續(xù)不斷再循環(huán)系統(tǒng)高溫（65℃～80℃）的有效性。淹沒配水環(huán)（保持配水環(huán)正壓）l表面光滑、清潔，盡量減少培養(yǎng)基累積l連續(xù)不斷湍流l預計使微生物問題更嚴重的基本條件，一般包括系統(tǒng)設計條件，諸如滯止條件、低流率區(qū)域、供水質(zhì)量差等等。 符合GMP問題達到管理要求問題，主要是制訂一個合適的技術規(guī)范，并用有效的、合適的方法驗證/記錄達到了這些技術規(guī)范要求。2?5關于生產(chǎn)制藥水的系統(tǒng)，正式專題篇目（包括生物含量和內(nèi)毒素）中規(guī)定的特性構成臨界屬性。關于化學制劑的純度，可以在每個關鍵工序或其后監(jiān)測品質(zhì)屬性，并可直接確認該工序的本身特性。 臨界工藝參數(shù)臨界參數(shù)定義為在處理階段時或處理階段后直接影響水質(zhì)量的參數(shù)。2?4制藥用水和蒸汽的最終質(zhì)量，由生產(chǎn)工藝和成品、供水的質(zhì)量、預處理和最終處理分系統(tǒng)、貯水/配水系統(tǒng)設計的操作/維修步驟確定。供水系統(tǒng)必須符合上述目標，并必須制訂和履行監(jiān)測計劃，其目的是用文件證明上述標準是始終符合的。用戶應考慮制藥用水中的細菌會否危害藥品儲藏或藥品的穩(wěn)定性，或者制藥用水可否與病原菌或內(nèi)毒素一起毒害藥品。美國藥典規(guī)定：通常考慮允許使用的作用等級飲用水為500CFU/ml、純化水為100CFU/ml和WFI為10CFU/100ml，并且可以根據(jù)水的用途規(guī)定得更嚴格。因此，盼望生產(chǎn)廠制訂使用制藥用水類型有關的細菌數(shù)目的細菌警戒和作用等級。關于制藥和非制藥用水，生產(chǎn)廠必須按照FDA“高純化水系統(tǒng)檢驗指南”制訂適用的微生物質(zhì)量技術規(guī)范。如理由正當，在制藥操作中，包括生產(chǎn)設備清洗/清潔和沖洗、試驗室用途和生產(chǎn)中配料或配制散裝活性制藥配料，都可使用非制藥用水（包括“飲用水”）。本技術要求應按照成品藥污垢的潛力。API’s生產(chǎn)中作配料（無菌散裝除外）或者清洗或沖洗循環(huán)作清洗溶劑使用的水技術要求，必須由生產(chǎn)廠確定。USP純化水和WFI制藥用水的專門規(guī)定生產(chǎn)、加工或制藥工作配制中使用的水的基本要求。對可能影響藥品最終特性的各種臨界工藝參數(shù)，需有控制論據(jù)。）l劑型生產(chǎn)過程中的配料l按照成品所需的質(zhì)量，制訂水質(zhì)量技術要求的邏輯性，這是每家藥品生產(chǎn)廠的責任。兩種水是指USP純化水和WFI，這是最低標準。 規(guī)定水的質(zhì)量任何制藥過程供給的水的質(zhì)量，都必須符合最終產(chǎn)品所需的質(zhì)量。出水管路試驗室試驗亦應包括保持校準良好的備用儀器，以防萬一主機組發(fā)生故障。因為必須從驗收極限值中調(diào)查每個