【正文】 中的肌酐完全清除的血漿體積數(shù)。▲二、腎衰時藥物排泄的改變 1．4．藥物的排泄： 腎病對藥動學(xué)最大的影響。 c: 改變蛋白結(jié)合率 d: Vd一般無明顯改變 3. 藥物的代謝：腎臟為僅次于肝臟的代謝器官，腎功能低下時某些藥物代謝發(fā)生障礙。不提高本身的藥物濃度。 b: 形成不穩(wěn)定的環(huán)氧化物，增加毒性3．疾病治療 黃旦病人 新生兒高膽紅素血癥 氯霉素引起的灰嬰綜合癥 六、藥酶抑制 (Enzyme inhibition )對酶的抑制可分為： ：如 雙香豆素與苯妥英，可競爭，使血藥濃度升高。 2. 腸粘膜首過效應(yīng)3. 肺首過效應(yīng)四、環(huán)形過程 (cycle process) 首過效應(yīng)的藥動學(xué)模型K21K20, 藥物幾乎全部進(jìn)入血循環(huán)，無首過效應(yīng)；K20K21, 藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為0；K21≈K20, 藥物生物利用度在100％與0之間。取決于Q（L）/CL（int）的比值。茶堿、氯霉素 肝血流量與藥物實際清除率之間的理論關(guān)系 三、首過效應(yīng)(Firstpass metabolism) 1．CL（H）=f（u）CL（int） 適合此類藥物。藥物的代謝取決于肝酶附近的藥物濃度，即游離藥物的濃度。 （肝血流量限制性的藥物） (a highextractionratio drug) 這類藥物的萃取率E；CL（int）Q（L）上面公式可簡化為：CL（H）=Q(L)萃取的藥物主要是： 非結(jié)合型；紅細(xì)胞中的藥物；結(jié)合型的藥物（萃取能力超強(qiáng)，結(jié)不結(jié)合蛋白都可以萃?。┐祟愃幬?，肝清除藥物的能力取決于經(jīng)如肝臟的藥物總量。 非微粒體藥物代謝 (Non CYP biotransformation )在胞漿或線粒體中——氧化反應(yīng)：乙醇脫氫酶還原反應(yīng)和酯解作用 2. 藥物代謝第二相（結(jié)合反應(yīng)）(Phase II metabolism: conjugation) 甘氨酸、谷氨酸與藥物結(jié)合反應(yīng) 乙?；磻?yīng) 甲基化反應(yīng) 硫酸鹽形成反應(yīng)二、肝臟對藥物的清除肝臟對藥物的萃取率（E）：E=（Ca－Cv）/（Ca）流入肝臟的血液中的藥物濃度（門脈，Ca）。 還原反應(yīng)： 氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。包括p448芳香族的羥化通過形成1－2環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形成共價鍵化合物，此共價鍵化合物具有下列作用：⑴ 起到抗原作用⑵ 與肝細(xì)胞的組分相結(jié)合，導(dǎo)致干細(xì)胞損害， 甚至死亡。第四章 藥物處置及轉(zhuǎn)化一、體內(nèi)藥物二相代謝 (two phases metabolism )藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個時期：第一相 第二相 酶 酶藥物 ——————→氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解——————→結(jié)合的代謝產(chǎn)物脂溶性 ————————————————————————→ 水溶性一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性，或增加，如：去氧苯比妥——→苯巴比妥 ；可待因——→嗎啡 ；心得安——→4－羥心得安無活性藥物，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性的產(chǎn)物CTX——→醛磷酰胺（氧化反應(yīng)） 微粒體中的藥物代謝(CYP mediated biotransformation )氧化反應(yīng)：細(xì)胞色素p450的氧化作用。 特殊對象臨床試驗；3．包括一下內(nèi)容：1． IV期臨床試驗 即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)測。III期臨床試驗 II期的延續(xù)，擴(kuò)大的臨床試驗，完成300病例臨床試驗。 試驗記錄: 臨床試驗中原始記錄。 B型： 與藥理作用無關(guān)的一種特異性反應(yīng)。 特點：可預(yù)測，與劑量有關(guān)。以痊愈＋顯效＋好轉(zhuǎn)，合計計算有效率3. 不良反應(yīng)評價 A型： 由藥效引起，或與其它藥物相互作用引起得。合理性(rationality): 試驗設(shè)計要合理。重復(fù)性(replication): 研究結(jié)果經(jīng)得起重復(fù)檢查。II期臨床試驗 目的：確定藥物療效適應(yīng)癥和副作用， 對該藥安全有效性作出初步評價。 人體耐受性試驗 2．在健康志愿者身上試驗。 4．慢性疾病。 2．輕度精神憂郁的治療。第三章 新藥臨床研究第一節(jié) 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice, GCP):是臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計，組織實施，監(jiān)察，稽查，記錄，分析總結(jié)和報告。 藥物的旋光性7． 目前測定的多是藥物總濃度，測定游離藥物濃度意義更大5． 血藥濃度測定，必須正確認(rèn)識其臨床意義和價值3． 中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物三、TDM的方法：HPLC；熒光法；放射免疫法；熒光偏振免疫法四、TDM的注意事項1． 需要長期服用的藥物6. 合并用藥時，藥物之間的相互作用5. 在某些病理狀態(tài)下4. 藥物代謝的個體差異大，或程非線性清除的藥物3. 血藥濃度與藥效或毒性反應(yīng)關(guān)系密切的藥物2. 一、TDM的目的和意義：給藥方案個體化二、在什么情況下，那些藥物需要TDM1. 藥物口服吸收不規(guī)則6． 治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測4． 為新藥建立合理的治療方案2． 唾液中藥物濃度的測定與血漿血藥濃度監(jiān)測相比，其特點：⑴ 取樣方便⑵ 血漿藥物濃度為總濃度，而唾液濃度為游離藥物濃度⑶ 血漿蛋白結(jié)合高的藥物，唾液濃度較低。 游離血藥濃度的測定測定血漿游離藥物，可用下列方法：平衡滲透法；超離心法；超濾法；凝膠濾過法 藥物與蛋白結(jié)合取決于：⑴藥物與蛋白質(zhì)的親和力；⑵藥物濃度；⑶蛋白質(zhì)濃；⑷結(jié)合部位上是否有其它物質(zhì)存在。 血藥濃度監(jiān)測局限性的原因：⑴ 血藥濃度監(jiān)測的是原形物，未包括活性代謝產(chǎn)物；⑵ 血液中藥物數(shù)量的變化，與受體－藥物復(fù)合物的數(shù)量變化及藥物在受體附近和組織中濃度不一致；⑶ 所測血漿藥物是總濃度，而發(fā)揮藥效的是游離藥物；⑷ 受體的密度，其周圍的 pH值及電解質(zhì)濃度，可明顯影響藥效；⑸ 同一劑量服用后，藥效卻不同。與用藥目的（治療終點）有規(guī)律性及半定量關(guān)系的血藥濃度，在無合適治療終點或靶效應(yīng)時可作為藥效指標(biāo)。此效應(yīng)可為治療的目的或終點，也可以是一個代用的或中間的治療指標(biāo)。如：單胺氧化酶抑制劑；利血平；抗腫瘤藥 等血藥濃度監(jiān)測 靶效應(yīng)：臨床藥物治療的終點。二、血藥濃度與藥效的無相關(guān)性 擊中就發(fā)動藥物: 有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生后，藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無關(guān)。異煙肼肝炎在快乙酰化者發(fā)病率較高。外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于劑量， 而依賴于體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時間。一些因素影響血藥濃度和藥效：劑量血藥濃度藥效個體差異劑型及給藥途徑疾病情況藥物相互作用個體內(nèi)差異疾病狀況藥物相互作用1 地高辛 血藥濃度與藥效、中毒及心室率 地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān)。絕對生物利用度——以iv給藥作對照相對生物利用度——以標(biāo)準(zhǔn)制劑作對照2. 生物等效性評價不同廠家，或同一廠家的不同批次的