【正文】 /SJC022010【附件71】無(wú)（2）包材的選擇依據(jù)參考上市苯磺酸氨氯地平片的包裝材料，選用鋁箔/PVC硬片包裝。各工序中物料平衡均符合要求，適合規(guī)模生產(chǎn)。研發(fā)過(guò)程中代表性批次（小試預(yù)放大批、中試放大及工藝驗(yàn)證批、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批）、。 混合粉末堆密度測(cè)定結(jié)果測(cè)定形式10ml樣品及量筒總重（g）量筒重（g）10ml樣品凈重（g）堆密度（g/ml）123平均值正常測(cè)定1.97顛實(shí)測(cè)定01.97測(cè)定結(jié)果：～；～。本品為粉末直接壓片，故應(yīng)測(cè)定混合樣品的堆密度。）流動(dòng)性評(píng)價(jià)流動(dòng)性較好試驗(yàn)結(jié)果表明：176。測(cè)出粉末形成的圓錐體的頂點(diǎn)到平皿邊緣的高度H，休止角可由下式計(jì)算：tanα=H/r。休止角是表示粉粒流動(dòng)性的最常用的方法之一。輔料和在105℃干燥處理，3小時(shí)已達(dá)到恒重；在小時(shí)達(dá)到恒重，在干燥6小時(shí)后減失重量比較緩慢，基本確定水分已除去，故在工藝中確定將輔料和在105℃干燥處理3小時(shí)；在105℃干燥處理6小時(shí)。本試驗(yàn)在105℃條件下對(duì)輔料進(jìn)行干燥，考察其至恒重時(shí)所需要的時(shí)間。采用干燥失重的方法。本品所用輔料為、和，其中、和均含有一定的水分，故本品在制備過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行水分控制。 不同硬度片劑崩解時(shí)限（s）結(jié)果硬度（kg）3～55～77～99～1111mg規(guī)格333450、575651791079613121197515222016170、217mg規(guī)格33545147649797100、661114121011131172119162225由結(jié)果可知，隨著片劑硬度的增加，片劑崩解時(shí)限延長(zhǎng)，但均能快速崩解。按確定處方制備樣品，調(diào)整不同壓力，使片劑具有不同硬度，考察其崩解時(shí)限。通過(guò)試驗(yàn)可以看出，原料過(guò)0目篩，能滿足樣品制備的要求。由于購(gòu)買的原料為細(xì)粉，粒度小于10177。)堆密度（g/ml）可壓性壓力適中，無(wú)粘沖、裂片現(xiàn)象壓力適中，無(wú)粘沖、裂片現(xiàn)象壓力適中，無(wú)粘沖、裂片現(xiàn)象硬度（kg）脆碎度（%）崩解時(shí)限(s)647561片重差異（%）2.～～～溶出度（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量（%） 原料過(guò)0目篩的樣品溶出曲線試驗(yàn)結(jié)果累積溶出度（%） 5101530456012.2.3369.92.4570.696.9.0平均溶出度（%）96.RSD（%）1.0.60.3 原料過(guò)0目篩的樣品溶出曲線圖 原料過(guò)120目篩的樣品溶出曲線試驗(yàn)結(jié)果累積溶出度（%）5101530456012396.4.696.571.9.06.96.平均溶出度（%）90.96.RSD（%） 原料過(guò)120目篩的樣品溶出曲線圖 原料過(guò)200目篩的樣品溶出曲線試驗(yàn)結(jié)果累積溶出度（%）510153045601.395.291.396.9.14.56平均溶出度（%）69.RSD（%） 原料過(guò)200目篩的樣品溶出曲線圖由結(jié)果可知，原料粒度小于10177。5.um）200目（孔徑：75177。 不同篩目的原料制備片劑考察原料過(guò)篩目數(shù)0目（孔徑：10177。溶出度、有關(guān)物質(zhì)檢查和含量檢測(cè)方法分別參見(jiàn)“”項(xiàng)下（頁(yè)碼：12～13）。本品制備工藝為粉末直接壓片，故本品原料的粒度與粒度分布可能對(duì)本品的制備工藝有一定影響，不同粒度的原料制成的片劑在溶出度上也可能會(huì)存在差異。 自制片和對(duì)照藥品在pH6.磷酸鹽緩沖液中的累積溶出度（%）樣品5min10min20min30min45min60min201104040..420110405.320110406.636.201104017.72011040275..92011040375..6 自制片和對(duì)照藥品在pH6.磷酸鹽緩沖液中的溶出度（%）時(shí)間(min)自制片mg（%）（%）自制片mg（%）（%）535.36.105.42076.30.14.260 溶出介質(zhì)“pH6.磷酸鹽緩沖液”中的溶出曲線比較結(jié)論：以pH6.磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)時(shí)，對(duì)照藥品和自制片在20min時(shí)的累積溶出均低于5%；經(jīng)計(jì)算mg規(guī)格自制片與的f2因子為95，mg規(guī)格自制片與f2因子72，均大于50，說(shuō)明兩規(guī)格產(chǎn)品溶出行為與對(duì)照藥品均相似。 （%）樣品5min10min20min30min45min60min201104042011040590.95.9.2201104065.4.9.201104019.2011040292.9.620110403.9.1. （%）時(shí)間(min)自制片mg（%）（%）（%）（%）5min.10min20min30min94.45min9.60min9.5 溶出介質(zhì)“”中的溶出曲線比較結(jié)論：，各產(chǎn)品溶出行為相似，對(duì)照藥品和自制片在10min時(shí)的累積溶出均達(dá)到5%以上，故未進(jìn)行相似因子計(jì)算。 自制片和對(duì)照藥品在水中的累積溶出度（%）樣品5min10min20min30min45min60min201104049.201104059.1101.201104069.15.2011040194.20110402201104035.9.1 自制片和對(duì)照藥品：在溶出介質(zhì)水中的溶出度（%）時(shí)間（min）自制片mg（%）（%）自制片mg（%）（%）5105.5.203045609.1 溶出介質(zhì)“水”中的溶出曲線比較結(jié)論：以水為溶出介質(zhì)時(shí)，各產(chǎn)品溶出行為相似，對(duì)照藥品和自制片在10min時(shí)的累積溶出均已達(dá)到5%，故未進(jìn)行相似因子計(jì)算。取本品，分別考察其在水、pH6.磷酸鹽緩沖液、并將結(jié)果與苯磺酸氨氯地平片對(duì)照藥品進(jìn)行比較。 自制片和對(duì)照藥品在鹽酸溶液（→1000）中的累積溶出度（%）樣品5min10min20min30min45min60min2011040420110405201104069.29.2011040196.201104022011040397.9.19.7 自制片和對(duì)照藥品在鹽酸溶液（→1000）中的溶出度（%）時(shí)間（min）自制片mg（%）174。U為溶出介質(zhì)的總體積。Ci為i次取樣時(shí)的實(shí)測(cè)值。取上述兩種溶液，照紫外可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅳ A）測(cè)定，在7nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算出每片不同取樣時(shí)間的累計(jì)百分溶出率?！妫艹鼋橘|(zhì)均經(jīng)脫氣處理，轉(zhuǎn)速50rpm，分別在460分鐘時(shí)取樣5ml，并補(bǔ)加等溫等體積的溶出介質(zhì)，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取對(duì)照品適量，用相應(yīng)的溶出介質(zhì)溶解并制成每1ml含10181。（→1000）為溶出介質(zhì)的溶出曲線比較考察了對(duì)照藥品與自制樣品在以鹽酸溶液（→1000）為溶出介質(zhì)的溶出曲線。（1）有關(guān)物質(zhì)比較研究對(duì)自制樣品（mg規(guī)格批號(hào)：2011040201104020110406；mg規(guī)格批號(hào)：2011040201104020110403）與對(duì)照藥品（mg規(guī)格：；mg規(guī)格：）進(jìn)行了詳細(xì)的有關(guān)物質(zhì)考察，結(jié)果本品有關(guān)物質(zhì)與對(duì)照藥品相比，特征雜質(zhì)位置基本一致，總雜質(zhì)小于對(duì)照藥品。l，注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于mg），置100ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理10min，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液；另取對(duì)照品17mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；(72:2)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)7nm。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，在峰保留時(shí)間約0.(%)；其它最大雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的3/10(%)；扣除在，各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對(duì)照溶液的主峰面積（%）。l注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%，再精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各20181。時(shí)間（min）流動(dòng)相A（%）流動(dòng)相B（%）075255020055200607525取本品適量，研細(xì)，精密稱定（約相當(dāng)于mg），置10ml量瓶中，加50%乙腈振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加50%乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。【有關(guān)物質(zhì)】 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相A：水三氟乙酸（500:），流動(dòng)相B：乙腈三氟乙酸（500:），按下表進(jìn)行線性梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)7nm。g的溶液，作為對(duì)照品溶液。取續(xù)濾液，按含量測(cè)定項(xiàng)下方法測(cè)定并計(jì)算含量，應(yīng)符合規(guī)定（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅹ E）。)壓片情況可壓性好，無(wú)粘沖、裂片，片重差異小可壓性好，無(wú)粘沖、裂片，片重差異小片外觀片面光滑，有光澤片面光滑，有光澤片硬度（kg）脆碎度（%）崩解時(shí)限（s）6562片重差異（%）～～ 【性狀】 本品為白色或類白色片。（）處方組成mg規(guī)格mg規(guī)格（）（g）（）（）（g）00（g）00（g）4040（g）1010共制1萬(wàn)片、分別置105℃干燥3小時(shí)，取置105℃干燥6小時(shí)，除去水分，備用；、輔料，分別過(guò)0目篩，備用；和，混合均勻；再取處方量的和約1/7處方量的，與上述混合物混合均勻；再取剩余的，與上述混合物混合均勻，備用；，加入處方量的，混合均勻，備用；，檢驗(yàn)指標(biāo)為含量；，壓片；；.檢驗(yàn)合格后樣品進(jìn)行包裝，即得。本公司mg片劑處方組成及各成分比例設(shè)計(jì)為與mg規(guī)格的片劑一致，質(zhì)量設(shè)計(jì)為mg規(guī)格片劑的兩倍。參照美國(guó)制藥有限公司的專利（附件9），其不同規(guī)格處方組成和比例完全一致，總質(zhì)量與規(guī)格比例一致，即mg規(guī)格處方片重為mg規(guī)格片重的2倍。XS7樣