【正文】 量一致，我們首選原研藥的處方組成，通過(guò)比例的調(diào)整來(lái)篩選苯磺酸氨氯地平片的處方。本品所用輔料均有藥用資質(zhì)，為口服固體制劑常規(guī)輔料，且用量均在FDA批準(zhǔn)的片劑最大用量范圍內(nèi)。 苯磺酸氨氯地平片輔料作用、用量、最大用量表輔料名稱作用mg規(guī)格用量（mg/片）mg規(guī)格用量（mg/片）最大用量（mg/片）填充劑13穩(wěn)定劑崩解劑4潤(rùn)滑劑12 制劑研究 處方開發(fā)過(guò)程（1）對(duì)照藥品基本信息1. mg規(guī)格藥品通用名稱：苯磺酸氨氯地平片商品名稱：來(lái)源：制藥有限公司批號(hào)：1005014生產(chǎn)日期：有效期至：性狀：本品為白色片。2. mg規(guī)格藥品由于mg規(guī)格未在國(guó)內(nèi)上市銷售，故mg規(guī)格采用進(jìn)行比較研究。由文獻(xiàn)【附件】報(bào)道，在水中微溶，且要避光保存。由于濕法制粒工藝為片劑的常規(guī)制備工藝，我們?cè)囼?yàn)中采用濕法制粒壓片和粉末直接混合壓片兩種工藝，通過(guò)試驗(yàn)比較，粉末直接混合壓片工藝能取得滿意效果。在處方篩選過(guò)程中，考慮到兩規(guī)格處方各成分比例完全一致，故處方篩選選用mg規(guī)格一種規(guī)格進(jìn)行試驗(yàn)。參照原研藥品處方組成，與各輔料采用等量遞加的方式混合均勻，用水為粘合劑，濕法制粒。 苯磺酸氨氯地平片（規(guī)格：mg）濕法制粒工藝處方組成處方XS1XS2XS3XS4XS5XS6()（mg）（）（）（）（）（）（）（mg）140124160130120碳酸氫鈣（mg）4062204060（mg）104102010水適量適量適量適量適量適量(mg)22222分別過(guò)0目篩，備用；和，混合均勻；再取處方量的和約1/7處方量的，與上述混合物混合均勻；再取剩余的，與上述混合物混合均勻，備用；，過(guò)20目篩制粒，置于40～45℃干燥；過(guò)20目篩整粒；，混合均勻，壓片。對(duì)顆粒流動(dòng)性進(jìn)行考察，以休止角為考察指標(biāo)。測(cè)出顆粒形成的圓錐體的頂點(diǎn)到平皿邊緣的高度H，休止角可由下式計(jì)算：tanα= H/r。通過(guò)觀察比較壓力的大小，以硬度作為考察指標(biāo)。采用脆碎度測(cè)定儀，依法測(cè)定。采用崩解時(shí)限測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄X A）測(cè)定。.溶出度檢查參照苯磺酸氨氯地平片國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：WS1(X010)2001Z）項(xiàng)下方法。g的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算每片的溶出量。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相A：水三氟乙酸（500:），流動(dòng)相B：乙腈三氟乙酸（500:），按下表進(jìn)行線性梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)7nm。時(shí)間（min）流動(dòng)相A（%）流動(dòng)相B（%）0300202003045200455020002060020取本品適量，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量，加50%乙腈制成每1ml中約含0.mg的溶液，濾過(guò)，續(xù)濾液作為供試品溶液。l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。參照苯磺酸氨氯地平片國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：WS1(X010)2001Z）項(xiàng)下方法。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；(75:25)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)7nm。取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于mg），置200ml量瓶中，加水20ml，加流動(dòng)相約160ml，超聲處理30min，取出，冷卻，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液；另取對(duì)照品17mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。l，注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。 濕法制粒工藝處方考察處方XS1XS2XS3XS4XS5XS6顆粒性狀類白色顆粒和粉末類白色顆粒和粉末類白色顆粒和粉末類白色顆粒和粉末類白色顆粒和粉末類白色顆粒和粉末休止角(186?？紤]到本品原料對(duì)濕熱不穩(wěn)定，故不宜采取濕法制粒工藝。所制得的片劑硬度適中，片面光潔，崩解迅速，產(chǎn)品穩(wěn)定性較好，有關(guān)物質(zhì)與原料比較，沒有明顯增加，制備方便，各輔料不干擾樣品的測(cè)定，符合片劑的質(zhì)量要求。參見“”項(xiàng)下的“”（頁(yè)碼：第6～7頁(yè)）。采用量筒稱量法直接測(cè)定，測(cè)定三次，求取平均值。 工藝處方考察處方XS7XSXS9XS10XS11XS12粉末性狀類白色粉末類白色粉末類白色粉末類白色粉末類白色粉末類白色粉末休止角(176。故初步確定XS7和XS10為最佳處方。分別取XS7和XS10樣品，參照苯磺酸氨氯地平片國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：WS1－(X－010)2001Z）進(jìn)行試驗(yàn)。g的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算每片在各取樣點(diǎn)的溶出量，并與對(duì)照藥品（，mg）進(jìn)行比較。 小試樣品XS7溶出曲線數(shù)據(jù)累積溶出度（%） 5101530456019.295.393.491.92.5.5.95.6平均溶出度（%） 92. RSD（%）0. 小試樣品XS7溶出曲線圖 小試樣品XS10溶出曲線數(shù)據(jù)累積溶出度（%） 5101530456012369.495.595.671.96.平均溶出度（%）RSD(%)0. 小試樣品XS10溶出曲線圖 對(duì)照藥品（，規(guī)格：mg）溶出曲線數(shù)據(jù)累積溶出度（%）5101530456012.1393.4595.6平均溶出度（%） RSD（%）1.10.90.1 對(duì)照藥品溶出曲線圖 三批樣品累積溶出度（%）數(shù)據(jù)（n=6）比較取樣時(shí)間（min）51015304560XS7樣品 92. XS10樣品對(duì)照藥品 由以上溶出曲線可見，XS7樣品、XS10樣品及對(duì)照藥品的溶出曲線的溶出程度及完全溶出的時(shí)間均相近。制備小試放大樣品，批號(hào)為20101127；mg規(guī)格批量為1萬(wàn)片，批號(hào)為20101129。結(jié)合對(duì)照的mg和mg規(guī)格片劑的質(zhì)量，mg規(guī)格片劑質(zhì)量約為mg規(guī)格片劑重量的兩倍。初步驗(yàn)證處方工藝的可操作性和質(zhì)量可控性。 苯磺酸氨氯地平片小試樣品工藝參數(shù)結(jié)果處方規(guī)格mgmg混合粉末性狀類白色粉末類白色粉末休止角(176?！竞烤鶆蚨取? 取本品1片，mg規(guī)格置200ml量瓶中（mg規(guī)格置100ml量瓶中），mg規(guī)格加水20ml（mg規(guī)格加水10ml），使片劑崩解，加含量測(cè)定項(xiàng)下的流動(dòng)相mg規(guī)格約160ml（mg規(guī)格約0ml），超聲處理30min，取出，放冷至室溫，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，濾過(guò)?！救艹龆取? 取本品，照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010版二部附錄X C第二法），mg規(guī)格以鹽酸溶液（→1000）500ml為溶劑（mg規(guī)格以鹽酸溶液（→1000）250ml為溶劑），轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取對(duì)照品適量，加甲醇適量使溶解后，加鹽酸溶液（→1000）制成每1ml含10181。取上述兩種溶液，照紫外可見分光光度法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅳ A），在7nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算每片溶出度，限度為標(biāo)示量的0%，應(yīng)符合規(guī)定。理論板數(shù)按峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。取對(duì)照溶液20181。l，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。【含量測(cè)定】 照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅴ D）測(cè)定。理論板數(shù)按峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20181。 苯磺酸氨氯地平片質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果項(xiàng)目結(jié)果mg規(guī)格樣品mg規(guī)格樣品批號(hào)2010112720101129性狀白色片白色片重量差異%～%%～%含量均勻度符合規(guī)定符合規(guī)定溶出度（%）96.有關(guān)物質(zhì)（%）最大單雜總雜含量（%） 制劑相關(guān)特性苯磺酸氨氯地平片為普通口服固體制劑，在質(zhì)量研究中，重點(diǎn)將制劑的溶出行為、有關(guān)物質(zhì)與對(duì)照藥品（和）進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)原料采用不同目數(shù)過(guò)篩后制備的片劑進(jìn)行了考察。 兩個(gè)規(guī)格6批中試樣品及對(duì)照藥品有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果規(guī)格批 號(hào)雜質(zhì)D（%）最大單個(gè)雜質(zhì)（%）總雜質(zhì)（%）mg規(guī)格201104012011040220110403未檢出mg規(guī)格201104042011040520110406（2）溶出曲線比較考察了不同溶出介質(zhì)條件下自制樣品（mg規(guī)格批號(hào)：2011040201104020110406；mg規(guī)格批號(hào)：2011040201104020110403）與對(duì)照藥品（mg規(guī)格：；mg規(guī)格：）的溶出曲線比較。具體方法如下：分別取規(guī)格mg、mg自制品和對(duì)照藥品各6片，照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄 X C第二法），分別以500ml（mg規(guī)格）、250ml（mg規(guī)格）鹽酸溶液（→1000）作為溶出介質(zhì)，溫度為37℃177。g的溶液，搖勻，作為對(duì)照品溶液。并按下式校正：CIn=Cn+(V/U)Cn1其中，CIi為i次取樣時(shí)的校正值。V為溶出介質(zhì)的取樣體積?！?（%）自制片mg（%）（%）510203095.459.29.9.7609. 溶出介質(zhì)“鹽酸溶液（→1000）”中的溶出曲線比較結(jié)論：以鹽酸溶液（→1000）為溶出介質(zhì)時(shí)，各產(chǎn)品溶出行為相似，對(duì)照藥品和自制片在10min時(shí)的累積溶出均達(dá)到5%以上，故未進(jìn)行相似因子計(jì)算。～19。～21。.磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)～。（2）對(duì)原料采用不同目數(shù)過(guò)篩后制備的片劑考察本品原料水溶性差，在水中為微溶。今對(duì)原料采用不同目數(shù)的分析篩過(guò)篩，考察制備工藝，并對(duì)溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量等進(jìn)行檢測(cè)。；；、。）120目（孔徑：125177。）處方量（）mg（）mg（）mg（）mgmgmgmgmgmgmgmgmgmgmgmg粉末性狀白色粉末白色粉末白色粉末流動(dòng)性較好較好較好休止角(176。不同粒度的原料對(duì)片劑制備工藝無(wú)影響，對(duì)溶出度也無(wú)影響。（即全部通過(guò)0目篩），故對(duì)于原料粒度大于10177。 生產(chǎn)工藝的開發(fā)（1）小試工藝參數(shù)考察根據(jù)處方篩選的結(jié)果，對(duì)相關(guān)工藝參數(shù)進(jìn)行考察，確認(rèn)工藝的可行性。對(duì)兩種規(guī)格進(jìn)行考察。兩規(guī)格片劑對(duì)硬度要求基本一致，硬度5～9kg為最佳片劑硬度，既能滿足片劑對(duì)崩解時(shí)限的要求，又能保證片劑的質(zhì)量。本試驗(yàn)采用兩種方式，一種在制備前對(duì)輔料進(jìn)行干燥，將、置105℃干燥3小時(shí)，將置105℃干燥小時(shí)；一種在制備前不進(jìn)行干燥處理，比較制得的兩組制劑含水量情況。 兩組制劑干燥失重測(cè)定結(jié)果處理方式輔料干燥處理輔料未干燥處理干燥失重（%）6.由結(jié)果可知，輔料在使用前進(jìn)行干燥處理，對(duì)本品的水分含量影響較大，本品制備工藝中需要對(duì)、和進(jìn)行干燥。 各輔料在105℃條件下不同干燥時(shí)間減失重量（%）結(jié)果干燥時(shí)間1h%.27%%2h%%%3h%%%4h%%%5h—%%6h—