【正文】 交格式規(guī)范化的建議與思考作者魏敏吉 張玉琥部門化藥藥學(xué)二部正文內(nèi)容摘要：本文從技術(shù)審評(píng)和符合藥物臨床試驗(yàn)生物樣本分析實(shí)驗(yàn)室管理指南（試行）要求的角度討論藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性研究申報(bào)資料中圖譜提交的規(guī)范化問題，供藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和相關(guān)試驗(yàn)研究機(jī)構(gòu)參考，以期提高研究工作質(zhì)量和注冊(cè)審評(píng)效率。對(duì)于已完成臨床研究申請(qǐng)生產(chǎn)的品種，如果所完成的臨床試驗(yàn)不能支持其立題依據(jù)和劑型合理性的，審評(píng)時(shí)也不再批準(zhǔn)其上市。 在技術(shù)審評(píng)中，我們也將高度關(guān)注注冊(cè)分類5的化學(xué)藥品的劑型選擇的合理性。 綜上，對(duì)于注冊(cè)分類5的化學(xué)藥品，無論是在申請(qǐng)臨床研究階段，還是申請(qǐng)生產(chǎn)上市階段，均需要高度關(guān)注劑型選擇的合理性，并通過合理設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，將劑型選擇的合理性體現(xiàn)在臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)方面，體現(xiàn)在對(duì)已有劑型產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性的提高上，以最終確證其劑型選擇和立題依據(jù)的合理性。如果這些新技術(shù)的應(yīng)用沒有結(jié)合臨床用藥需求、適應(yīng)癥特點(diǎn)等產(chǎn)生臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，反而會(huì)增加國家和患者的藥費(fèi)支出，同樣不符合新法規(guī)對(duì)劑型選擇合理性的要求。 例如，對(duì)于一些水中難溶性的藥物，申請(qǐng)人通常以提高生物利用度為立題依據(jù)，研究開發(fā)滴劑、軟膠囊等劑型。主要體現(xiàn)在：申請(qǐng)臨床研究階段的品種未能對(duì)劑型改變的合理性進(jìn)行全面的分析闡釋，未能針對(duì)劑型改變和所提出的立題依據(jù)設(shè)計(jì)合理可行的臨床試驗(yàn)方案；申請(qǐng)上市階段的品種，所完成的臨床試驗(yàn)不能支持劑型選擇和立題依據(jù)的合理性。此前，由于缺乏明確的管理規(guī)范和技術(shù)要求，劑型的開發(fā)受招標(biāo)、藥品定價(jià)及市場(chǎng)銷售等因素的影響，改劑型的立題與研發(fā)比較混亂。這一版“藥品注冊(cè)管理辦法”中，對(duì)改劑型品種，提出了較為明確的技術(shù)要求，即第四章第四十七條中所規(guī)定的“對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。發(fā)布日期20120302欄目化藥藥物評(píng)價(jià)綜合評(píng)價(jià)標(biāo)題關(guān)于注冊(cè)分類5化學(xué)藥品改劑型的立題合理性的考慮作者化藥藥學(xué)二部部門化藥藥學(xué)二部正文內(nèi)容 藥理毒理學(xué)部通過納米藥物專題討論會(huì)對(duì)該類藥物的基本概念和安全性、有效性特點(diǎn)有了初步認(rèn)識(shí)，具體到品種審評(píng)中還需與藥學(xué)、臨床部門一并討論具體的技術(shù)審評(píng)要求。納米藥物的非臨床評(píng)價(jià)需要結(jié)合藥學(xué)處方工藝及質(zhì)控來考慮。 納米技術(shù)作為新型藥物遞送系統(tǒng)，可能會(huì)實(shí)現(xiàn)靶向給藥，改善吸收，延緩藥物釋放，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少藥物在胃腸道代謝，提高生物利用度，并降低不良反應(yīng)。目前納米藥物大多以較為難治性的疾病為目標(biāo)適應(yīng)癥，如腫瘤等。3. 納米藥物開發(fā)的立題考慮其中生物相容性研究?jī)?nèi)容非常重要，除了當(dāng)前制劑溶血性研究的內(nèi)容外，還包括細(xì)胞分布、攝取，對(duì)細(xì)胞成分的影響等等。 該類制劑IV注射后，體內(nèi)行為、分布等可能發(fā)生改變，進(jìn)而帶來安全性特征的改變。 納米藥物載體通常是指粒徑在10~1000 nm的一類新型載體，通常由天然或合成高分子材料制成，主要特點(diǎn)是可提高藥物的溶解性和穩(wěn)定性，改善藥物性質(zhì)和靶向性，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，增加療效，降低毒副反應(yīng)等。 納米分子藥物如果以口服或吸入給藥時(shí)，通常可提高生物利用度，相同劑量下導(dǎo)致暴露量升高而出現(xiàn)毒性，因此有效性和安全性方面需進(jìn)行必要的試驗(yàn)研究并重新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。納米顆粒的粒徑大小、表面電荷和表面性質(zhì)是影響納米顆粒體內(nèi)分布與PK的主要因素。納米顆粒的大小將很大程度影響納米顆粒通過這種不連續(xù)內(nèi)皮結(jié)構(gòu)，也將影響納米顆粒在生物利用度和藥物利用效率。體內(nèi)具有不連續(xù)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的組織主要有肝臟、脾臟、骨髓等，這些組織被稱為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)“RES”。 納米分子藥物：評(píng)價(jià)納米藥物的非臨床安全性和有效性需結(jié)合其制備過程或藥學(xué)特征來考慮。 納米藥物的安全性和有效性特征 納米藥物的安全性與有效性 納米藥物的可能特點(diǎn)關(guān)于納米藥物的英文術(shù)語也較多，如Nanomedicine、Nanoparticle、Nanomaterials、Nanotechnology。 討論中認(rèn)識(shí)到，國際上目前對(duì)納米藥物尚無統(tǒng)一定義。前者可稱為納米分子藥物，后者可稱為納米載體藥物，如納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米囊、納米球、聚合物膠束、納米中藥等?，F(xiàn)總結(jié)如下： 納米藥物的概念和分類2. 關(guān)于納米藥物非臨床評(píng)價(jià)的技術(shù)認(rèn)知 2011年12月1日，藥理毒理學(xué)部組織召開了納米藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)專題討論會(huì)，會(huì)議邀請(qǐng)Abbott、Pfizer、Merck、Alnylam公司在納米藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)方面富有經(jīng)驗(yàn)的多位專家，重點(diǎn)就目前國際上“納米藥物”的分類與管理、研發(fā)概況、可能的安全性風(fēng)險(xiǎn)及評(píng)價(jià)策略等進(jìn)行了深入討論。藥理毒理學(xué)部整理了納米藥物評(píng)價(jià)中非臨床安全性與有效性技術(shù)研究與評(píng)價(jià)相關(guān)問題，經(jīng)與國內(nèi)外同行專家廣泛交流，組織召開了關(guān)于納米藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的專題討論會(huì)，以期深入了解國際研究與評(píng)價(jià)動(dòng)態(tài)。納米藥物的藥理毒理研究?jī)?nèi)容涉及全面的藥效、毒性、藥代研究，但目前國內(nèi)外均沒有成熟的技術(shù)規(guī)范，國際上也無相關(guān)指導(dǎo)原則出臺(tái)。采用納米技術(shù)制備的納米顆粒或納米載體藥物有可能改變?cè)衔锛捌渲苿┑陌踩院陀行蕴卣?，研發(fā)者希望通過開發(fā)納米制劑來降低毒性、提高療效、增加藥物靶向性。參考文獻(xiàn)：. ， 20110901.發(fā)布日期20120131欄目化藥藥物評(píng)價(jià)非臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)標(biāo)題藥理毒理學(xué)部納米藥物安全性評(píng)價(jià)專題討論會(huì)總結(jié)作者藥理毒理學(xué)部部門藥理毒理學(xué)部正文內(nèi)容又如，日本對(duì)于一個(gè)品種多個(gè)適應(yīng)癥的情況會(huì)區(qū)別對(duì)待，而在我國規(guī)定中沒有體現(xiàn)，在實(shí)際操作中也可能會(huì)遇到，也許可以借鑒日本目前的實(shí)施方式。 但我國與日本在一些監(jiān)管點(diǎn)上存有不同，但通過差異性比較可以為我們完善管理策略提供借鑒。在信息公開方面，兩國同時(shí)選擇了批準(zhǔn)后信息對(duì)公眾的開放。中日兩國藥品主管當(dāng)局也同時(shí)對(duì)申請(qǐng)人提出建議，希望能夠很好地利用各種咨詢機(jī)制，如，我國是為這類品種開辟了單獨(dú)的咨詢通道，日本是采用優(yōu)先咨詢順序的方式。申請(qǐng)由申請(qǐng)人提出，經(jīng)過審核認(rèn)定屬于該類別的藥品方可進(jìn)行“綠色通道”。從醫(yī)療角度而言，是針對(duì)目前尚無有效安全的治療藥物、治療手段或者現(xiàn)有藥物、手段等有限疾病開發(fā)的新藥。 中日藥品主管當(dāng)局均明確了進(jìn)入“綠色通道”的品種應(yīng)具備的條件。通過各項(xiàng)措施為這類藥品申請(qǐng)、審評(píng)、審批等各環(huán)節(jié)打開“綠色通道”。我國藥品監(jiān)管雖然起步晚，但是，我們通過摸索、總結(jié)和借鑒，監(jiān)管理念結(jié)合我國實(shí)際并緊跟國際步伐。三、討論溝通交流會(huì)會(huì)議紀(jì)要需經(jīng)雙方簽字，用于確認(rèn)雙方在溝通交流會(huì)議上各自所闡述的觀點(diǎn)和立場(chǎng)。溝通交流會(huì)議由藥品審評(píng)中心主審人主持。 特殊審批品種溝通交流工作機(jī)制實(shí)施細(xì)則：建議在風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃中包括研究、評(píng)價(jià)、控制以及報(bào)告重大安全性結(jié)果的事件。首先要有安全性問題摘要，常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃應(yīng)當(dāng)包括：A、研究中對(duì)可疑不良反應(yīng)內(nèi)部的評(píng)估和報(bào)告系統(tǒng)；B、準(zhǔn)備給管理部門的報(bào)告：包括藥物不良反應(yīng)（ADR）快速報(bào)告和定期安全性更新報(bào)告（PSURs）。建議基于以下基本原則撰寫資料：產(chǎn)品基本情況及目標(biāo)特征；適應(yīng)癥（或用途）的情況；已完成的研究情況；本次申請(qǐng)的目的及支持信息；風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃和實(shí)施方案。申請(qǐng)人在完成某一階段臨床試驗(yàn)及總結(jié)評(píng)估后，可就下列問題向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心提出溝通交流申請(qǐng)：（1）重大安全性問題；（2）臨床試驗(yàn)方案；（3）階段性臨床試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)與評(píng)價(jià)。 規(guī)定中對(duì)溝通的要求：已獲準(zhǔn)實(shí)行特殊審批的注冊(cè)申請(qǐng)，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心應(yīng)建立與申請(qǐng)人溝通交流的工作機(jī)制，共同討論相關(guān)技術(shù)問題。 規(guī)定對(duì)補(bǔ)充資料的要求：獲準(zhǔn)實(shí)行特殊審批的注冊(cè)申請(qǐng)，申請(qǐng)人除可以按照國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的要求補(bǔ)充資料外，還可以對(duì)下列情形補(bǔ)充新的技術(shù)資料：新發(fā)現(xiàn)的重大安全性信息；根據(jù)審評(píng)會(huì)議要求準(zhǔn)備的資料；溝通交流所需的資料。符合（三）、（四）項(xiàng)規(guī)定的藥物，申請(qǐng)人在其申報(bào)生產(chǎn)時(shí)方可提出特殊審批的申請(qǐng)，藥品審評(píng)中心應(yīng)在接到特殊審批申請(qǐng)后20日內(nèi)組織專家會(huì)議審查，確定是否進(jìn)入特殊審批。國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，對(duì)經(jīng)審查確定符合以上情形的注冊(cè)申請(qǐng)，在注冊(cè)過程中予以優(yōu)先辦理。該規(guī)定根據(jù)特殊審批的新藥注冊(cè)申請(qǐng)“早期介入、優(yōu)先審評(píng)、多渠道溝通交流、動(dòng)態(tài)補(bǔ)充資料”的總體原則，詳細(xì)規(guī)定了新藥注冊(cè)特殊審批條件、程序和要求，明確了申請(qǐng)人在新藥注冊(cè)特殊審批過程中所具有的權(quán)利和須承擔(dān)的義務(wù)。 我國現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）第四章第