【正文】 法圖241：當(dāng)歸油的一種提取路線資料來源：湖南宏生堂中藥現(xiàn)代化研究所三、研究及應(yīng)用狀況目前當(dāng)歸提取物的研究和應(yīng)用主要集中在藁本內(nèi)酯的藥理研究與提純上。④對鏈球菌、痢疾桿菌有抑制作用。②有降低血脂、改善動脈硬化的作用?！居行С煞止πА亢袚]發(fā)油類成分和有機酸，主要為含丁二酸、菸酸、尿嘧啶、腺嘌呤、藁本內(nèi)酯、維生素Ｂ1維生素Ｅ、谷固醇、亞葉酸、丁烯基酞內(nèi)酯、阿魏酸等?！緛碓础總阈慰贫嗄晟荼局参锂?dāng)歸Angelica Sinensis(Oliv.) Diels的根?！癖＝∈称窂S家海天能生物保健品有限公司　產(chǎn)品：天能中年寶片(含大豆異黃酮)石家莊榮立醫(yī)藥科技有限公司　產(chǎn)品：金轉(zhuǎn)停膠囊第四節(jié)　當(dāng)歸提取物一、基本資料【植物名稱】當(dāng)歸，別名秦歸、云歸、西當(dāng)歸、岷當(dāng)歸。總之，大豆異黃酮對腫瘤、心血管疾病和更年期綜合征等是一種很有潛力的化學(xué)防治劑，加之我國大豆資源豐富、大豆食品是我國的傳統(tǒng)食品，如能開發(fā)富含異黃酮的大豆制品可作為功能食品或開發(fā)成新藥，對降低腫瘤、心血管疾病和更年期綜合征的發(fā)病率或發(fā)揮其治療作用將具有重要意義。另外，很多學(xué)者特別強調(diào)使用正確的檢測雌激素的手段，在目前尚無靈敏度高和特異性強的檢測方法的情況下，應(yīng)注意多種方法聯(lián)用，以獲取正確可靠的結(jié)果。又如；在染料木素抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性的研究中，有人使用染料木素來進行體外抑瘤試驗的IC50濃度時，仍很少觀察到有DNA損傷，表明染料木素抑制腫瘤細(xì)胞增殖效應(yīng)可能與其抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性無關(guān)。關(guān)于其抗癌機理仍不能完全清楚闡明，深入研究有十分重要的理論意義和應(yīng)用價值。近年來對大豆異黃酮生理及保健作用的研究倍受重視，對大豆異黃酮的抗癌、抗衰老、防治心血管疾病、對骨質(zhì)疏松的治療作用等報道很多，但仍有許多不清楚或結(jié)果不一致的報道。3．抗癌作用：流行病學(xué)研究表明，大豆作為染料木素的唯一膳食來源可能與中國、日本相對低發(fā)乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌有關(guān)，日本人血漿總異黃酮水平比西方人高7100倍。對高雌激素水平者，如年輕動物和雌激素化的動物及年輕婦女，顯示抗雌激素活性；對雌激素水平較低者，如幼小動物、去卵巢動物、絕經(jīng)婦女，顯示雌激素活性。2．雌激素樣作用：異黃酮是典型的植物雌激素，大豆異黃酮既能代替雌激素與ER結(jié)合發(fā)揮雌激素樣作用，又能干擾雌激素與ER結(jié)合，表現(xiàn)為抗雌激素樣作用。酚羥基作為供氧體能與自由基反應(yīng)使之生成相應(yīng)的離子或分子，熄滅自由基，終止了自由基的連鎖反應(yīng)。糖甙約占總量的97％～98％，主要以丙二酸染料木甙（6”O(jiān)malonylynitin），丙二酰大豆甙（6”O(jiān)malonyl daidzin）、染料木甙（Genstin）和大豆甙（Daizin）形式存在。目前發(fā)現(xiàn)大豆中異黃酮共有12種，分為游離型甙元和結(jié)合型糖甙。許多不同種類的植物均含有植物雌激素，但大豆中的含量最高。三、研究及應(yīng)用狀況異黃酮（Isoflavone）類化合物是一種天然存在的植物雌激素，在植物中它們的主要作用是抗氧化劑，在人和動物體內(nèi)這類物質(zhì)除有雌激素樣作用外，還有其它生物活性。2．2000年《日經(jīng)生物技術(shù)》報道：美國杜邦公司小組成功地克隆出作為大豆機能成分之一而受到關(guān)注的異黃酮合成酶基因，并用重組植物生產(chǎn)異黃酮獲得成功。這一標(biāo)準(zhǔn)的出臺，填補了國內(nèi)空白。經(jīng)河北省和石家莊市藥品監(jiān)督管理局和藥檢所等多家單位共同評審，通過了以華藥產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)制訂的《河北省大豆異黃酮企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》，并正式執(zhí)行?！竟πА看蠖巩慄S酮對乳腺癌、前列腺癌、心臟病、骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病及婦女更年期綜合癥等多種疾病具有獨特療效。甙元占總量的2%3%，包括染料木素、大豆甙元和Glycitein（Gly）。【資源分布】我國是大豆生產(chǎn)大國，年產(chǎn)量達(dá)2000多萬噸，在世界上排第四位。另外還有不少外國公司將銀杏提取的原料基地建在了中國。目前我國生產(chǎn)銀杏制劑的廠家也不少（見表221），但具備實力的主要有以下幾家：上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司、深圳醫(yī)藥股份有限公司、揚子江藥業(yè)集團、廣東深圳海王藥業(yè)有限公司和上海杏靈科技股份有限公司。另一方面，國際上對于銀杏產(chǎn)品和原料產(chǎn)品中相關(guān)指標(biāo)的限制與更改也是一個重要的原因。1997年出口銀杏葉6000—7000噸，每噸3200美元，到1999年上半年跌至5000—6000元/噸，已低于廠家的成本價，導(dǎo)致不少廠家停產(chǎn)，到1999年上半年銀杏葉積壓2000噸左右，浸膏80噸。五、市場分析目前全球每年銀杏葉提取物制品的銷售額約為50億美元，其中美國市場約為20億美元，歐洲約為20億美元，其他國家約為10億美元，我國估計為8500萬美元。表223：國外銀杏提取浸膏及保健品主要生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)名稱產(chǎn)品名稱商標(biāo)（或規(guī)格）日本Sanrael公司清涼口服液GBE24濃縮液銀杏浸膏20ml（180mg浸膏）/瓶日本greenwave公司銀杏葉提取物韓國東方制藥公司片劑靜克敏美國麥克贊德公司銀杏葉提取物、片劑法國Ipsen公司銀杏葉提取物達(dá)納康法國Inersan公司銀杏流浸膏法國Loges公司薄膜片德國施瓦伯公司針劑、滴劑、片劑、銀杏提取物二廠合并后共用“金納多”為商品名進入中國市場德國威瑪舒培大藥廠片劑德國Sobern heim 制藥公司滴劑、復(fù)方劑德國Pfluger酊劑瑞士公司片劑部分資料來自《醫(yī)藥經(jīng)濟信息》第15期●生產(chǎn)銀杏口服液、飲料、茶等企業(yè)揚州市銀杏保健食品廠、江蘇如皋東方天然物制品廠、安徽省合肥高爾富飲料公司、太原銀杏保健品公司、江蘇泰興啤酒廠、山東郯城白果罐頭廠、文登圣峰食品有限公司、山東孔師貢酒廠、揚州同泰保健食品、徐州福達(dá)蜂制品有限公司、少女之春集團、揚州強強食品公司、山東郯城白果罐頭廠、太倉罐頭廠、昆山罐頭食品廠、桂林市罐頭食品廠、宜興太湖罐頭食品廠、宜興市味美罐頭食品廠、貴州省盤縣特區(qū)第一酒廠、揚州市銀杏保健食品廠、上海弘大營養(yǎng)保健食品有限公司、承德露露集團、隨州藍(lán)田公司（“活化石”牌中國銀杏茶）等。四、生產(chǎn)企業(yè)●提取物企業(yè)上海天工植物提煉廠、江蘇省植物研究所、浙江新昌生物制品廠、浙江康恩貝制藥有限公司、山東祥和天然植物制品公司、四川敘永蜀難南銀杏開發(fā)有限公司、西安天城醫(yī)藥生物工程有限公司、桂林恩特新技術(shù)天然植物制品廠、宏源天然植物制品廠、重慶同心集團有限公司、北京金可綠色生物技術(shù)有限公司、貴州奧方生化技術(shù)有限公司、廈門樹王銀杏制品有限公司、安徽徽縣銀杏生化制品廠、安徽金寨縣香料廠、邳州富偉生化集團公司、邳州偉港銀杏制品公司、花城生物化工廠、邳州市植物提取廠、徐州慧海制藥有限公司、邳州順達(dá)生物制品公司、中國藍(lán)田集團隨州公司、湖南金農(nóng)生物資源股份有限公司、山東綠葉制藥股份有限公司、深圳三九醫(yī)藥股份有限公司等。以多酚與銀杏樹提取液配制化妝品或藥物組合、白果白芨系列護膚用品及其制備方法都已獲得國家專利。銀杏用于化妝護膚系列產(chǎn)品的研制是近幾年開辟的新領(lǐng)域。受國際熱潮的影響，我國銀杏葉的粗加工企業(yè)遍地開花，十分混亂。1984年法國學(xué)者發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)脂為血小板活化因子（PAF）的強效拮抗劑。從70年代起，國際上出現(xiàn)了以銀杏為代表的天然熱潮，以銀杏葉提取物為原料制成的各種膠囊、片劑、針劑，已開始用于治療心腦血管疾病。銀杏葉丙酮＋水　總提取液　脫脂　水溶性成分　富集活性成分　活性成分和多聚酚化合物除去多聚酚　EGB761（含黃酮類化合物24%，內(nèi)酯6%）。 水洗（或10~40%乙醇）　　 解吸附超臨界液體提取法：該方法提取率高，無殘留溶劑、活性成分和不穩(wěn)定成分不易被破壞。二、提取方法銀杏提取物的提取方法大致可分為4種類型：水蒸氣蒸餾法，該方法設(shè)備簡單，但收率較低，現(xiàn)已很少采用。據(jù)悉，正式國家標(biāo)準(zhǔn)將在近期內(nèi)推出。一些以銀杏提取物為主要成分的藥品多采用地方標(biāo)準(zhǔn)?！举|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)】銀杏提取物(GBE)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)目前國際上認(rèn)同德國提出的標(biāo)準(zhǔn)，即：黃酮醇甙含量≥24%，銀杏內(nèi)酯≥6%，白果酸106。銀杏萜內(nèi)酯為血小板凝聚因子，可治療氣喘、肺過敏、心力衰竭等疾病。詳見下表：表221：銀杏在我國的分布狀況省市（縣）江 蘇泰興、邳州、吳縣、泰縣、泰州山 東郯城、海陽、文登廣 西靈川、興安、臨貴、桂林湖 北隨州、安陸、南潭、孝感、京山河 南新縣、光山、信陽、峽縣、嵩縣浙 江長興、諸暨、臨安、富陽、安吉貴 州盤縣、正安、務(wù)川、道真安 徽金寨、霍山、舒城、歙縣、寧國、廣德湖 南祁陽、寧遠(yuǎn)、道縣、資興、新化、洞口、桑植四 川安縣、北川、彭州、都江堰廣 東南雄福 建浦城、崇安、龍溪、建陽、上杭江 西婺源、德興、上饒、分宜河 北遵化、易縣遼 寧丹東【有效成分及功效】從銀杏葉中提取有效成分主要為黃酮類、銀杏內(nèi)酯、烷基酚和烷基酚酸類。目前植物提取物主要應(yīng)用在醫(yī)藥、保健食品、化妝品三大領(lǐng)域，需要指出的是在本報告中將重點分析介紹其藥用價值及在新藥開發(fā)等方面的應(yīng)用，同時也顧及到了其他兩個應(yīng)用領(lǐng)域。這些提取物大多是來自中藥材，具有較高的藥用價值，另外也有一些屬國外開發(fā)較早、較熱的品種，如紅豆杉提取物、貫葉連翹提取物等。此外，民族意識及文化傳統(tǒng)的差別、客觀存在的技術(shù)差距、國外高門檻的市場準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)和綠色貿(mào)易壁壘等等，都需要我們提高現(xiàn)代植物藥意識，加強這方面的投入和研究，這是一個充滿商機的領(lǐng)域。此現(xiàn)象表明，我國植物藥市場正面臨嚴(yán)重挑戰(zhàn)。有些企業(yè)為了一時的利益，競相壓價，擾亂了我國植物提取物的出口市場。3．%是仿制產(chǎn)品，沒有獨立的知識產(chǎn)權(quán)；而入關(guān)在即，平穩(wěn)地迎接WTO的來臨，揚長避短，大力發(fā)展具有我國特色的傳統(tǒng)醫(yī)藥事業(yè)及中成藥工業(yè)，結(jié)合現(xiàn)代植物藥技術(shù)，研制開發(fā)中成藥新品種，是當(dāng)前醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的新脈點和保持持續(xù)穩(wěn)步增長的首要條件，也是我國醫(yī)藥工業(yè)與國外競爭的對手一爭高低的優(yōu)勢條件和決勝“法寶”。2000年我中藥出口雖止跌回升，但與我外貿(mào)出口增長的形勢不相適應(yīng)，提取物只是附加值很低的一種中間體，很大程度上只是給國外不斷增加向我國出口植物藥制劑提供原料，出口商品的結(jié)構(gòu)仍不合理。但是，我們的資源優(yōu)勢和歷史優(yōu)勢在現(xiàn)實中幾乎沒有顯示出來，表現(xiàn)在以下方面：1．在國際植物藥市場快速增長的同時，我國中藥及提取物占國際市場份額和效益卻在下降。其范圍遠(yuǎn)不止人類用藥，還包括農(nóng)業(yè)用藥(植物農(nóng)藥)，甚至植物化妝品、植物洗滌劑、植物肥皂。第五節(jié)　我國急需現(xiàn)代植物藥意識目前，世界上植物藥以及更廣泛意義上的天然藥物的復(fù)興方興未艾，它是全球“綠色”浪潮的組成部分。中藥提取物的產(chǎn)業(yè)化將促進中成藥生產(chǎn)分化為原料生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)兩部分，進而形成中藥原料提取物產(chǎn)業(yè)，通過這種專業(yè)化分工，有利于提高中藥生產(chǎn)經(jīng)營的規(guī)范化和集約化水平。中藥提取物進入國際市場除經(jīng)濟效益之外，更為重要的是可以誘導(dǎo)民眾認(rèn)識和接受中藥，擴大和加深中藥在國際上的影響，培育中藥產(chǎn)品的消費市場，培養(yǎng)中藥的國際意識，為中藥的國際化奠定了基礎(chǔ)。五、產(chǎn)業(yè)化的意義促進行業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營規(guī)范化：中藥提取物的產(chǎn)業(yè)化是要求在符合GAP、GMP、GSP條件下進行（開發(fā)環(huán)節(jié)涉及GLP、GCP），在生產(chǎn)經(jīng)營全過程須建立和執(zhí)行一系列技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，以保證和提高產(chǎn)品質(zhì)量，規(guī)范行業(yè)經(jīng)營管理秩序，對于進一步擴大出口，保證行業(yè)的健康發(fā)展有重要意義。 四、植物提取物的產(chǎn)業(yè)化趨勢植物提取物具有開發(fā)投入較少、技術(shù)含量高、產(chǎn)品附加值大、國際市場廣泛等優(yōu)勢和特點，也是目前中藥進入國際市場的一種理想方式；經(jīng)數(shù)年的發(fā)展，我國植物提取物已具備一定的產(chǎn)業(yè)規(guī)模，出口比例已超過中成藥，并呈現(xiàn)上升趨勢。以上技術(shù)基礎(chǔ)中所存在的問題首先是因為提取物企業(yè)多分散、小型，無力進行技術(shù)及設(shè)備更新，產(chǎn)業(yè)化可使此狀況得到改觀。經(jīng)統(tǒng)計，約有75％以上的中藥提取物檢測采用了HPLC，％產(chǎn)品采用。分析檢測技術(shù)：中藥提取物要求對有效成分和有害物質(zhì)進行定量分析、或與標(biāo)準(zhǔn)品進行對照、或采用指紋圖譜進行鑒定，對原料、生產(chǎn)過程和成品均需進行嚴(yán)格檢測，以美國天然陽光公司為例，從原料開始至成品出廠，共進行150項檢測。二、產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)基礎(chǔ)工藝技術(shù)和裝備：中藥提取物對生產(chǎn)條件、生產(chǎn)技術(shù)要求較高，很多先進的提取、分離、純化和干燥設(shè)備和技術(shù)應(yīng)用于中藥提取物的生產(chǎn)（見前述），這些技術(shù)和裝備的應(yīng)用大大地提高了中藥制藥工程技術(shù)和裝備水平。在國際醫(yī)藥市場，天然藥物已占30％份額，市場銷售額約270億美元；1994～1997年美國植物藥銷售額從50億美元增至120億美元，年均增長率在30％以上；1994年歐盟草藥零售額為60億美元，并以年增長10％的速度發(fā)展；日本漢方制劑1993年銷售額達(dá)2500億日元，年增長達(dá)15％以上。第四節(jié)　植物提取物的產(chǎn)業(yè)化趨勢一、產(chǎn)業(yè)化背景天然植物藥的興起：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式由生物醫(yī)學(xué)模式向生物心理社會醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)發(fā)揮著越來越大的作用；化學(xué)藥物的毒副作用大，易產(chǎn)生抗藥性，而天然藥物在這方面具有無可比擬的優(yōu)勢；純化合物新藥開發(fā)難度大、周期長、費用高，使植物提取物和復(fù)方藥物的開發(fā)成為新的選擇；“回歸自然”、“綠色”消費成為時尚，使天然植物藥理所當(dāng)然地成為現(xiàn)代醫(yī)療保健的良好選擇。后發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯是更本質(zhì)的成分。銀杏早先一直以黃酮定量，但那三種黃酮甙元并不是銀杏特有的，在其它植物中也存在。而在生產(chǎn)實踐上，凡丹參提取物原兒茶醛含量越高效果越好，這也是事實。于是人們更愿用原兒茶醛說明功效。以丹參為例，丹參制劑第一個定量指標(biāo)是丹參酮，這主要由于丹參酮易提純，首先制出了標(biāo)準(zhǔn)品。再說，人們對于有效成分的認(rèn)識本身就是一個不斷進步的過程，不能非要等到最正確的認(rèn)識，才去開發(fā)其商業(yè)價值。另外，定量方法不一定非要針對最有效的成分不可，也可以針對標(biāo)示成分確定一個相對的定量指標(biāo)。常常是藥品開發(fā)使用時間在前，有效成分定量方法建立時間在后。目前的含量測定以上三種甙元為基礎(chǔ)，測定水解后的以上三種甙元總和，獲得一個相對有力的定量指標(biāo)。而且，植物的有效化學(xué)成分常常不是某一單體，而是一個化學(xué)類，這就給定量研究增加了