【正文】 法圖241：當(dāng)歸油的一種提取路線資料來源：湖南宏生堂中藥現(xiàn)代化研究所三、研究及應(yīng)用狀況目前當(dāng)歸提取物的研究和應(yīng)用主要集中在藁本內(nèi)酯的藥理研究與提純上。④對(duì)鏈球菌、痢疾桿菌有抑制作用。②有降低血脂、改善動(dòng)脈硬化的作用。【有效成分功效】含有揮發(fā)油類成分和有機(jī)酸，主要為含丁二酸、菸酸、尿嘧啶、腺嘌呤、藁本內(nèi)酯、維生素Ｂ1維生素Ｅ、谷固醇、亞葉酸、丁烯基酞內(nèi)酯、阿魏酸等?！緛碓础總阈慰贫嗄晟荼局参锂?dāng)歸Angelica Sinensis(Oliv.) Diels的根?！癖＝∈称窂S家海天能生物保健品有限公司　產(chǎn)品：天能中年寶片(含大豆異黃酮)石家莊榮立醫(yī)藥科技有限公司　產(chǎn)品：金轉(zhuǎn)停膠囊第四節(jié)　當(dāng)歸提取物一、基本資料【植物名稱】當(dāng)歸，別名秦歸、云歸、西當(dāng)歸、岷當(dāng)歸?？傊?，大豆異黃酮對(duì)腫瘤、心血管疾病和更年期綜合征等是一種很有潛力的化學(xué)防治劑，加之我國(guó)大豆資源豐富、大豆食品是我國(guó)的傳統(tǒng)食品，如能開發(fā)富含異黃酮的大豆制品可作為功能食品或開發(fā)成新藥，對(duì)降低腫瘤、心血管疾病和更年期綜合征的發(fā)病率或發(fā)揮其治療作用將具有重要意義。另外，很多學(xué)者特別強(qiáng)調(diào)使用正確的檢測(cè)雌激素的手段，在目前尚無靈敏度高和特異性強(qiáng)的檢測(cè)方法的情況下，應(yīng)注意多種方法聯(lián)用，以獲取正確可靠的結(jié)果。又如；在染料木素抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性的研究中，有人使用染料木素來進(jìn)行體外抑瘤試驗(yàn)的IC50濃度時(shí)，仍很少觀察到有DNA損傷，表明染料木素抑制腫瘤細(xì)胞增殖效應(yīng)可能與其抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性無關(guān)。關(guān)于其抗癌機(jī)理仍不能完全清楚闡明，深入研究有十分重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。近年來對(duì)大豆異黃酮生理及保健作用的研究倍受重視，對(duì)大豆異黃酮的抗癌、抗衰老、防治心血管疾病、對(duì)骨質(zhì)疏松的治療作用等報(bào)道很多，但仍有許多不清楚或結(jié)果不一致的報(bào)道。3．抗癌作用：流行病學(xué)研究表明，大豆作為染料木素的唯一膳食來源可能與中國(guó)、日本相對(duì)低發(fā)乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌有關(guān)，日本人血漿總異黃酮水平比西方人高7100倍。對(duì)高雌激素水平者，如年輕動(dòng)物和雌激素化的動(dòng)物及年輕婦女，顯示抗雌激素活性；對(duì)雌激素水平較低者，如幼小動(dòng)物、去卵巢動(dòng)物、絕經(jīng)婦女，顯示雌激素活性。2．雌激素樣作用：異黃酮是典型的植物雌激素，大豆異黃酮既能代替雌激素與ER結(jié)合發(fā)揮雌激素樣作用，又能干擾雌激素與ER結(jié)合，表現(xiàn)為抗雌激素樣作用。酚羥基作為供氧體能與自由基反應(yīng)使之生成相應(yīng)的離子或分子，熄滅自由基，終止了自由基的連鎖反應(yīng)。糖甙約占總量的97％～98％，主要以丙二酸染料木甙（6”O(jiān)malonylynitin），丙二酰大豆甙（6”O(jiān)malonyl daidzin）、染料木甙（Genstin）和大豆甙（Daizin）形式存在。目前發(fā)現(xiàn)大豆中異黃酮共有12種，分為游離型甙元和結(jié)合型糖甙。許多不同種類的植物均含有植物雌激素，但大豆中的含量最高。三、研究及應(yīng)用狀況異黃酮（Isoflavone）類化合物是一種天然存在的植物雌激素，在植物中它們的主要作用是抗氧化劑，在人和動(dòng)物體內(nèi)這類物質(zhì)除有雌激素樣作用外，還有其它生物活性。2．2000年《日經(jīng)生物技術(shù)》報(bào)道：美國(guó)杜邦公司小組成功地克隆出作為大豆機(jī)能成分之一而受到關(guān)注的異黃酮合成酶基因，并用重組植物生產(chǎn)異黃酮獲得成功。這一標(biāo)準(zhǔn)的出臺(tái)，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)空白。經(jīng)河北省和石家莊市藥品監(jiān)督管理局和藥檢所等多家單位共同評(píng)審，通過了以華藥產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)制訂的《河北省大豆異黃酮企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》，并正式執(zhí)行?！竟πА看蠖巩慄S酮對(duì)乳腺癌、前列腺癌、心臟病、骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病及婦女更年期綜合癥等多種疾病具有獨(dú)特療效。甙元占總量的2%3%，包括染料木素、大豆甙元和Glycitein（Gly）?！举Y源分布】我國(guó)是大豆生產(chǎn)大國(guó)，年產(chǎn)量達(dá)2000多萬噸，在世界上排第四位。另外還有不少外國(guó)公司將銀杏提取的原料基地建在了中國(guó)。目前我國(guó)生產(chǎn)銀杏制劑的廠家也不少（見表221），但具備實(shí)力的主要有以下幾家：上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司、深圳醫(yī)藥股份有限公司、揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)、廣東深圳海王藥業(yè)有限公司和上海杏靈科技股份有限公司。另一方面，國(guó)際上對(duì)于銀杏產(chǎn)品和原料產(chǎn)品中相關(guān)指標(biāo)的限制與更改也是一個(gè)重要的原因。1997年出口銀杏葉6000—7000噸，每噸3200美元，到1999年上半年跌至5000—6000元/噸，已低于廠家的成本價(jià)，導(dǎo)致不少?gòu)S家停產(chǎn)，到1999年上半年銀杏葉積壓2000噸左右，浸膏80噸。五、市場(chǎng)分析目前全球每年銀杏葉提取物制品的銷售額約為50億美元，其中美國(guó)市場(chǎng)約為20億美元，歐洲約為20億美元，其他國(guó)家約為10億美元，我國(guó)估計(jì)為8500萬美元。表223：國(guó)外銀杏提取浸膏及保健品主要生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)名稱產(chǎn)品名稱商標(biāo)（或規(guī)格）日本Sanrael公司清涼口服液GBE24濃縮液銀杏浸膏20ml（180mg浸膏）/瓶日本greenwave公司銀杏葉提取物韓國(guó)東方制藥公司片劑靜克敏美國(guó)麥克贊德公司銀杏葉提取物、片劑法國(guó)Ipsen公司銀杏葉提取物達(dá)納康法國(guó)Inersan公司銀杏流浸膏法國(guó)Loges公司薄膜片德國(guó)施瓦伯公司針劑、滴劑、片劑、銀杏提取物二廠合并后共用“金納多”為商品名進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)德國(guó)威瑪舒培大藥廠片劑德國(guó)Sobern heim 制藥公司滴劑、復(fù)方劑德國(guó)Pfluger酊劑瑞士公司片劑部分資料來自《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息》第15期●生產(chǎn)銀杏口服液、飲料、茶等企業(yè)揚(yáng)州市銀杏保健食品廠、江蘇如皋東方天然物制品廠、安徽省合肥高爾富飲料公司、太原銀杏保健品公司、江蘇泰興啤酒廠、山東郯城白果罐頭廠、文登圣峰食品有限公司、山東孔師貢酒廠、揚(yáng)州同泰保健食品、徐州福達(dá)蜂制品有限公司、少女之春集團(tuán)、揚(yáng)州強(qiáng)強(qiáng)食品公司、山東郯城白果罐頭廠、太倉(cāng)罐頭廠、昆山罐頭食品廠、桂林市罐頭食品廠、宜興太湖罐頭食品廠、宜興市味美罐頭食品廠、貴州省盤縣特區(qū)第一酒廠、揚(yáng)州市銀杏保健食品廠、上海弘大營(yíng)養(yǎng)保健食品有限公司、承德露露集團(tuán)、隨州藍(lán)田公司（“活化石”牌中國(guó)銀杏茶）等。四、生產(chǎn)企業(yè)●提取物企業(yè)上海天工植物提煉廠、江蘇省植物研究所、浙江新昌生物制品廠、浙江康恩貝制藥有限公司、山東祥和天然植物制品公司、四川敘永蜀難南銀杏開發(fā)有限公司、西安天城醫(yī)藥生物工程有限公司、桂林恩特新技術(shù)天然植物制品廠、宏源天然植物制品廠、重慶同心集團(tuán)有限公司、北京金可綠色生物技術(shù)有限公司、貴州奧方生化技術(shù)有限公司、廈門樹王銀杏制品有限公司、安徽徽縣銀杏生化制品廠、安徽金寨縣香料廠、邳州富偉生化集團(tuán)公司、邳州偉港銀杏制品公司、花城生物化工廠、邳州市植物提取廠、徐州慧海制藥有限公司、邳州順達(dá)生物制品公司、中國(guó)藍(lán)田集團(tuán)隨州公司、湖南金農(nóng)生物資源股份有限公司、山東綠葉制藥股份有限公司、深圳三九醫(yī)藥股份有限公司等。以多酚與銀杏樹提取液配制化妝品或藥物組合、白果白芨系列護(hù)膚用品及其制備方法都已獲得國(guó)家專利。銀杏用于化妝護(hù)膚系列產(chǎn)品的研制是近幾年開辟的新領(lǐng)域。受國(guó)際熱潮的影響，我國(guó)銀杏葉的粗加工企業(yè)遍地開花，十分混亂。1984年法國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)脂為血小板活化因子（PAF）的強(qiáng)效拮抗劑。從70年代起，國(guó)際上出現(xiàn)了以銀杏為代表的天然熱潮，以銀杏葉提取物為原料制成的各種膠囊、片劑、針劑，已開始用于治療心腦血管疾病。銀杏葉丙酮＋水　總提取液　脫脂　水溶性成分　富集活性成分　活性成分和多聚酚化合物除去多聚酚　EGB761（含黃酮類化合物24%，內(nèi)酯6%）。 水洗（或10~40%乙醇）　　 解吸附超臨界液體提取法：該方法提取率高，無殘留溶劑、活性成分和不穩(wěn)定成分不易被破壞。二、提取方法銀杏提取物的提取方法大致可分為4種類型：水蒸氣蒸餾法，該方法設(shè)備簡(jiǎn)單，但收率較低，現(xiàn)已很少采用。據(jù)悉，正式國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)將在近期內(nèi)推出。一些以銀杏提取物為主要成分的藥品多采用地方標(biāo)準(zhǔn)?！举|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)】銀杏提取物(GBE)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)目前國(guó)際上認(rèn)同德國(guó)提出的標(biāo)準(zhǔn)，即：黃酮醇甙含量≥24%，銀杏內(nèi)酯≥6%，白果酸106。銀杏萜內(nèi)酯為血小板凝聚因子，可治療氣喘、肺過敏、心力衰竭等疾病。詳見下表：表221：銀杏在我國(guó)的分布狀況省市（縣）江 蘇泰興、邳州、吳縣、泰縣、泰州山 東郯城、海陽、文登廣 西靈川、興安、臨貴、桂林湖 北隨州、安陸、南潭、孝感、京山河 南新縣、光山、信陽、峽縣、嵩縣浙 江長(zhǎng)興、諸暨、臨安、富陽、安吉貴 州盤縣、正安、務(wù)川、道真安 徽金寨、霍山、舒城、歙縣、寧國(guó)、廣德湖 南祁陽、寧遠(yuǎn)、道縣、資興、新化、洞口、桑植四 川安縣、北川、彭州、都江堰廣 東南雄福 建浦城、崇安、龍溪、建陽、上杭江 西婺源、德興、上饒、分宜河 北遵化、易縣遼 寧丹東【有效成分及功效】從銀杏葉中提取有效成分主要為黃酮類、銀杏內(nèi)酯、烷基酚和烷基酚酸類。目前植物提取物主要應(yīng)用在醫(yī)藥、保健食品、化妝品三大領(lǐng)域，需要指出的是在本報(bào)告中將重點(diǎn)分析介紹其藥用價(jià)值及在新藥開發(fā)等方面的應(yīng)用，同時(shí)也顧及到了其他兩個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域。這些提取物大多是來自中藥材，具有較高的藥用價(jià)值，另外也有一些屬國(guó)外開發(fā)較早、較熱的品種，如紅豆杉提取物、貫葉連翹提取物等。此外，民族意識(shí)及文化傳統(tǒng)的差別、客觀存在的技術(shù)差距、國(guó)外高門檻的市場(chǎng)準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)和綠色貿(mào)易壁壘等等，都需要我們提高現(xiàn)代植物藥意識(shí)，加強(qiáng)這方面的投入和研究，這是一個(gè)充滿商機(jī)的領(lǐng)域。此現(xiàn)象表明，我國(guó)植物藥市場(chǎng)正面臨嚴(yán)重挑戰(zhàn)。有些企業(yè)為了一時(shí)的利益，競(jìng)相壓價(jià)，擾亂了我國(guó)植物提取物的出口市場(chǎng)。3．%是仿制產(chǎn)品，沒有獨(dú)立的知識(shí)產(chǎn)權(quán)；而入關(guān)在即，平穩(wěn)地迎接WTO的來臨，揚(yáng)長(zhǎng)避短，大力發(fā)展具有我國(guó)特色的傳統(tǒng)醫(yī)藥事業(yè)及中成藥工業(yè)，結(jié)合現(xiàn)代植物藥技術(shù)，研制開發(fā)中成藥新品種，是當(dāng)前醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的新脈點(diǎn)和保持持續(xù)穩(wěn)步增長(zhǎng)的首要條件，也是我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)與國(guó)外競(jìng)爭(zhēng)的對(duì)手一爭(zhēng)高低的優(yōu)勢(shì)條件和決勝“法寶”。2000年我中藥出口雖止跌回升，但與我外貿(mào)出口增長(zhǎng)的形勢(shì)不相適應(yīng)，提取物只是附加值很低的一種中間體，很大程度上只是給國(guó)外不斷增加向我國(guó)出口植物藥制劑提供原料，出口商品的結(jié)構(gòu)仍不合理。但是，我們的資源優(yōu)勢(shì)和歷史優(yōu)勢(shì)在現(xiàn)實(shí)中幾乎沒有顯示出來，表現(xiàn)在以下方面：1．在國(guó)際植物藥市場(chǎng)快速增長(zhǎng)的同時(shí)，我國(guó)中藥及提取物占國(guó)際市場(chǎng)份額和效益卻在下降。其范圍遠(yuǎn)不止人類用藥，還包括農(nóng)業(yè)用藥(植物農(nóng)藥)，甚至植物化妝品、植物洗滌劑、植物肥皂。第五節(jié)　我國(guó)急需現(xiàn)代植物藥意識(shí)目前，世界上植物藥以及更廣泛意義上的天然藥物的復(fù)興方興未艾，它是全球“綠色”浪潮的組成部分。中藥提取物的產(chǎn)業(yè)化將促進(jìn)中成藥生產(chǎn)分化為原料生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)兩部分，進(jìn)而形成中藥原料提取物產(chǎn)業(yè)，通過這種專業(yè)化分工，有利于提高中藥生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的規(guī)范化和集約化水平。中藥提取物進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)除經(jīng)濟(jì)效益之外，更為重要的是可以誘導(dǎo)民眾認(rèn)識(shí)和接受中藥，擴(kuò)大和加深中藥在國(guó)際上的影響，培育中藥產(chǎn)品的消費(fèi)市場(chǎng)，培養(yǎng)中藥的國(guó)際意識(shí)，為中藥的國(guó)際化奠定了基礎(chǔ)。五、產(chǎn)業(yè)化的意義促進(jìn)行業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)規(guī)范化：中藥提取物的產(chǎn)業(yè)化是要求在符合GAP、GMP、GSP條件下進(jìn)行（開發(fā)環(huán)節(jié)涉及GLP、GCP），在生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)全過程須建立和執(zhí)行一系列技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，以保證和提高產(chǎn)品質(zhì)量，規(guī)范行業(yè)經(jīng)營(yíng)管理秩序，對(duì)于進(jìn)一步擴(kuò)大出口，保證行業(yè)的健康發(fā)展有重要意義。 四、植物提取物的產(chǎn)業(yè)化趨勢(shì)植物提取物具有開發(fā)投入較少、技術(shù)含量高、產(chǎn)品附加值大、國(guó)際市場(chǎng)廣泛等優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，也是目前中藥進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的一種理想方式；經(jīng)數(shù)年的發(fā)展，我國(guó)植物提取物已具備一定的產(chǎn)業(yè)規(guī)模，出口比例已超過中成藥，并呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。以上技術(shù)基礎(chǔ)中所存在的問題首先是因?yàn)樘崛∥锲髽I(yè)多分散、小型，無力進(jìn)行技術(shù)及設(shè)備更新，產(chǎn)業(yè)化可使此狀況得到改觀。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，約有75％以上的中藥提取物檢測(cè)采用了HPLC，％產(chǎn)品采用。分析檢測(cè)技術(shù)：中藥提取物要求對(duì)有效成分和有害物質(zhì)進(jìn)行定量分析、或與標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行對(duì)照、或采用指紋圖譜進(jìn)行鑒定，對(duì)原料、生產(chǎn)過程和成品均需進(jìn)行嚴(yán)格檢測(cè)，以美國(guó)天然陽光公司為例，從原料開始至成品出廠，共進(jìn)行150項(xiàng)檢測(cè)。二、產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)基礎(chǔ)工藝技術(shù)和裝備：中藥提取物對(duì)生產(chǎn)條件、生產(chǎn)技術(shù)要求較高，很多先進(jìn)的提取、分離、純化和干燥設(shè)備和技術(shù)應(yīng)用于中藥提取物的生產(chǎn)（見前述），這些技術(shù)和裝備的應(yīng)用大大地提高了中藥制藥工程技術(shù)和裝備水平。在國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)，天然藥物已占30％份額，市場(chǎng)銷售額約270億美元；1994～1997年美國(guó)植物藥銷售額從50億美元增至120億美元，年均增長(zhǎng)率在30％以上；1994年歐盟草藥零售額為60億美元，并以年增長(zhǎng)10％的速度發(fā)展；日本漢方制劑1993年銷售額達(dá)2500億日元，年增長(zhǎng)達(dá)15％以上。第四節(jié)　植物提取物的產(chǎn)業(yè)化趨勢(shì)一、產(chǎn)業(yè)化背景天然植物藥的興起：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式由生物醫(yī)學(xué)模式向生物心理社會(huì)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)發(fā)揮著越來越大的作用；化學(xué)藥物的毒副作用大，易產(chǎn)生抗藥性，而天然藥物在這方面具有無可比擬的優(yōu)勢(shì)；純化合物新藥開發(fā)難度大、周期長(zhǎng)、費(fèi)用高，使植物提取物和復(fù)方藥物的開發(fā)成為新的選擇；“回歸自然”、“綠色”消費(fèi)成為時(shí)尚，使天然植物藥理所當(dāng)然地成為現(xiàn)代醫(yī)療保健的良好選擇。后發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯是更本質(zhì)的成分。銀杏早先一直以黃酮定量，但那三種黃酮甙元并不是銀杏特有的，在其它植物中也存在。而在生產(chǎn)實(shí)踐上，凡丹參提取物原兒茶醛含量越高效果越好，這也是事實(shí)。于是人們更愿用原兒茶醛說明功效。以丹參為例，丹參制劑第一個(gè)定量指標(biāo)是丹參酮，這主要由于丹參酮易提純，首先制出了標(biāo)準(zhǔn)品。再說，人們對(duì)于有效成分的認(rèn)識(shí)本身就是一個(gè)不斷進(jìn)步的過程，不能非要等到最正確的認(rèn)識(shí)，才去開發(fā)其商業(yè)價(jià)值。另外，定量方法不一定非要針對(duì)最有效的成分不可，也可以針對(duì)標(biāo)示成分確定一個(gè)相對(duì)的定量指標(biāo)。常常是藥品開發(fā)使用時(shí)間在前，有效成分定量方法建立時(shí)間在后。目前的含量測(cè)定以上三種甙元為基礎(chǔ)，測(cè)定水解后的以上三種甙元總和，獲得一個(gè)相對(duì)有力的定量指標(biāo)。而且，植物的有效化學(xué)成分常常不是某一單體，而是一個(gè)化學(xué)類，這就給定量研究增加了