【正文】 ring Design 14 6）套筒排空和排放閥門； 7）壓縮氣體主閥門和氣體進(jìn)口閥門； 8）壓力調(diào)節(jié)器； 9）處于一定的壓力下。 （ 5）蒸汽滅菌 1）將套筒備件放置于靠近蒸汽管線處； 2）連接蒸汽管線到過濾系統(tǒng)之前，請小心排盡蒸汽管線中的冷凝水； 3）認(rèn)閥門處于下列狀態(tài)：氣體進(jìn)口閥門關(guān)閉，蒸汽進(jìn)口閥門關(guān)閉，料液出口閥門關(guān)閉，套筒排空閥門開啟，套筒排放閥門開啟，下游排水閥門開啟 ； 4）如果需要進(jìn)行快速冷卻， 請在主氣源閥門上連接壓力調(diào)節(jié)器； 5）連接氣管的一端到壓力調(diào)節(jié)器，另一端連接到過濾器的進(jìn)氣口； 6）用壓力調(diào)節(jié)器將壓力調(diào)節(jié)到零；戴好隔熱手套； 7） 開啟主氣源閥門并設(shè)定壓力調(diào)節(jié)器壓力為 ，然后關(guān)閉主氣源閥門； 8）確認(rèn)氣體和蒸汽閥門處于關(guān)閉狀態(tài)，戴好隔熱手套，將蒸汽管路連到套筒蒸汽進(jìn)口處； 9）確認(rèn)蒸汽（或蒸汽發(fā)生器）壓力在 ； 10）完全開啟主蒸汽閥門，稍微開啟蒸汽進(jìn)口閥門，保持進(jìn)口蒸汽壓力至； 11）當(dāng)最初的冷凝水從套筒的排水閥排除后，部分地（一半）關(guān)閉套筒排水閥 ； 12）當(dāng)有一小股蒸汽從套筒排氣口排出后，將其幾乎關(guān)閉。 （ 4）吹氣 1）壓縮氣體主閥門，開啟壓力罐排氣閥； 2）出口處軟管，放置一容器以便收集殘余水； 3）套筒排氣閥、套筒排水閥，直到水流成滴； 4）下列閥門狀態(tài)：壓力罐出口閥門開啟，氣體進(jìn)口閥門開啟，蒸汽進(jìn)口閥安裝 系統(tǒng)潤濕 完整性測 試 吹氣 蒸汽滅菌 快速冷卻 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 13 門開啟，料液出口閥門關(guān)閉，套筒排氣閥門開啟，套筒排水閥門開啟，下游排水閥門關(guān)閉； 5）壓力罐排氣閥，開啟壓縮空氣源主閥門； 6）壓力調(diào)節(jié)器，使壓力達(dá)到 bar； 7）筒排水閥無水排出后，關(guān)閉套筒排氣閥和套筒排水閥； 8）氣體壓力，使其高于過濾芯實際泡點壓力的 bar，這樣可以盡可能 排出過濾芯膜孔中的水份，開始時可以看到壓差較大，但濾芯干燥后，壓差可降到小于 ； 9）差降到小于 時，過濾芯中的水分已經(jīng)被吹排適當(dāng)。當(dāng)所有上游液體通過過濾器后，過濾器下游 1/4 英寸軟管處將停止排水。 角，這樣當(dāng)該閥門開啟時方便排出冷凝水； 9）壓管一端連接到壓縮氣源上（壓縮空氣或氮氣）；另一端連接到壓力罐的出口； 10） 英寸快接頭的軟管接頭連接到過濾器下游出口，將其另一頭放入容器中。 角； 7）濾器出口處三通 上連接一個閥門（下游排水閥），并使該閥門的手柄與垂直方向呈 45?？梢圆捎迷谕ㄕ羝?，打開過濾器上游排氣閥和濾殼的排水口的操作方法，達(dá)到用蒸汽加熱過濾器并蒸發(fā)掉潤濕液體的作用；在冷卻階段，需要引入空氣或者其它適當(dāng)?shù)臍怏w以保持過濾器的正壓狀態(tài)；通氣冷卻比液體冷卻更好。 ： 在線蒸汽滅菌：在線蒸汽滅菌是對裝配在濾殼中的過濾器在蒸汽壓力為1～ 2 bar 的條件下，進(jìn)行通蒸汽滅菌的方法。最后在 A 級空氣潔凈度的保護(hù)下，小心地進(jìn)行無菌組裝 。因此批生產(chǎn)之后需更換濾膜，對于要被替換的過濾膜，應(yīng)該用無菌薄膜包裹過濾器接口，送到換濾膜室，在 A級層流罩下更換組裝。 。 。 、容器以及最終容器的最終沖淋用的注射用水，應(yīng)通過在注射用水的制水站和取水點的檢測來來 證明注射用水符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 【 第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證 ，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。確認(rèn)過濾器使用規(guī)程到位，并進(jìn)行過濾器完整性測試。 清潔和滅 菌方法的驗證。上料操作由控制系統(tǒng)控制，在批記錄中記錄步驟及關(guān)鍵參數(shù) 9 溶液制備時，不當(dāng)?shù)牟僮鲄?shù)（時間、攪拌速度、溫度、 pH 值等）造成成品不符合質(zhì)量參數(shù) 建立從小試到中試放大的合理數(shù)據(jù)設(shè)計 10 配液罐清洗后水分未趕盡，導(dǎo)致微生 物滋生 在線清洗滅菌后，用無菌熱風(fēng)（夾 套 加熱壓縮空氣）將其吹干凈 （五） 驗證 ，檢測手段以及儀表裝置等（包括含量測定， pH測定，無菌檢測）的可靠性。 7 生產(chǎn)后清潔前時間設(shè)備未清潔，產(chǎn)品殘留于設(shè)備，或者設(shè)備清潔后滅菌前時間設(shè)備未能在所建立時間前進(jìn)行滅菌造成設(shè)備潮濕，微生物滋生 生產(chǎn)后即清洗滅菌，在批生產(chǎn)開始前 檢查清潔滅菌狀態(tài)和設(shè)備標(biāo)識狀態(tài) 8 配料罐內(nèi)加入原料時，原料暴露于非控制區(qū)，規(guī)程不當(dāng)或未遵循順序，加入量與所建立量不同，導(dǎo)致顆?；蛭⑸镂廴救芤?，配方不當(dāng)， C級環(huán)境受破壞 配料罐區(qū)的 HVAC 關(guān)鍵參數(shù)的控制系統(tǒng)，進(jìn)行周期性再驗證。使用前后均對過濾器進(jìn)行完整性檢測，保證在2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 10 過濾中濾膜正常 6 未能清潔整個內(nèi)表面，不當(dāng)?shù)那鍧嵰?guī)程，未遵循清潔順序，導(dǎo)致設(shè)備污染，交叉污染 清潔工藝完成后進(jìn)行目檢，批準(zhǔn)清潔方法，進(jìn)行周期性清潔監(jiān)測，記錄并在工藝結(jié)束時審核工藝參數(shù)。 【 第八十五條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放 】 （四）風(fēng)險分析和控制 表 配液 過程 的風(fēng)險分析和控制 序號 風(fēng)險 對策 1 配置過程中奧美拉唑鈉主藥或其它成分結(jié)晶析出 在過濾后設(shè)置兩個儲罐實現(xiàn)藥液在罐中的循環(huán)，保持罐內(nèi)藥液始終處于湍流狀 態(tài)，實現(xiàn)動態(tài)的溶解平衡 2 罐內(nèi)溶液體積變化時，進(jìn)入罐內(nèi)的空 氣造成污染 用前先檢查管道的連接密封，加料口在加料后應(yīng)該進(jìn)行密封，盡量選用無菌氮氣作為動力源 3 藥液的定量可能會產(chǎn)生較大的誤差 審核和校驗磅秤的讀數(shù)，準(zhǔn)確性和可靠性。 ，對房間 對區(qū)域的頂、墻、地進(jìn)行消毒進(jìn)行氣體消毒 。 ，經(jīng)滅菌傳遞窗傳入配液室，對配 液 間進(jìn)行清掃。 （三）清場 ， 確認(rèn)設(shè)備內(nèi)、生產(chǎn)線、生產(chǎn)區(qū)無上次生產(chǎn)遺留物，無與生產(chǎn)無關(guān)的雜品。 （二） 設(shè)備的在線清洗和滅菌 待濃配結(jié)束，先用純化水沖洗回流管路 10分鐘，再打堿 300L（ 2%）再反沖鈦棒 5次，用壓縮空氣壓干凈，再用鹽酸中和后，再打水 300L，在線蒸汽滅菌， 121℃ ，30min，然后進(jìn)行氮氣保壓 . 稀配結(jié)束后打開相應(yīng)閥門進(jìn)行同樣清洗滅菌操作。檢查稀配后除菌過濾器的完整性，合格后加入奧美拉唑鈉并注水稀配。檢查濾液質(zhì)量和過濾器完整性。添加稱量好的輔料 EDTA2Na（在 C級層流空氣罩下操作）。 檢查過濾器完整性 。同時在稱量開始前半小時開啟電子天平進(jìn)行預(yù)熱。 對于使用中期壞掉的電子天平應(yīng)暫時拿離生產(chǎn)潔凈區(qū)，檢測其可用性與否，進(jìn)行維修。 。 。一人稱取，另一個校對審核。 ，可靠性和穩(wěn)定性的驗證，以及使用壽命期驗證。 （三）風(fēng)險分析和控制 表 稱量 過程 的風(fēng)險分析 和 控制 序號 風(fēng)險 對策 1 稱量物料多為固體粉末，灰塵的擴(kuò)散 安 裝捕塵罩，空氣單向流 2 稱量內(nèi)部粉塵對相鄰潔凈室的污染 稱量室設(shè)置與相鄰區(qū)設(shè)置負(fù)壓，減 少彼此空氣擴(kuò)散 3 外界空氣污染物對稱量室 稱量室壓差高于外部空氣， D 級潔凈級別 4 稱量臺對氣流的阻斷引起灰塵反撲，交叉污染 垂直單向氣流，操作人員位置和氣流，確保人員不阻礙氣流方向，回風(fēng)與排風(fēng)閥自動互鎖 5 稱量室的送風(fēng)多相鄰，氣流橫吹時交 叉污染 用單獨的稱量隔間，或者稱量箱 6 物料用后放回，批與批之間物料交叉 污染 保證本批的使用符合規(guī)范，用后密封，做好記錄 同時對稱量間和電子天平做好清潔，保證無相關(guān)物 品殘留 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 8 7 人為的稱量錯誤 兩人工作，一人稱量一人審核，做 好文件記錄 8 電子天平的準(zhǔn)確和可靠性 定期進(jìn)行保養(yǎng)和檢查校驗，另一臺 天平進(jìn)行審核 9 人員走動破壞氣流，底層灰塵起揚 工作人員盡量按隔間的順序依次稱取原輔料，減少在潔凈區(qū)的不必要走動，進(jìn)入稱量室，開啟層流至少 30 分鐘 10 電子天平出現(xiàn)故障，或者稱量錯誤 日常稱量前半小時，接通電子天平的電源，進(jìn)行預(yù)熱和檢查。 稱量以后暫不使用的物料，應(yīng)存放在儲存間備用；設(shè)備、工具、容器應(yīng)清潔、無異物，無前次產(chǎn)品的遺留物；不同物料或者同一種物料的不同處理狀態(tài)應(yīng)有效隔離和標(biāo)識（如已經(jīng)滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的區(qū)分，清潔工具與待清潔工具的區(qū)分等）。結(jié)束后再打開房間的過氧化氫發(fā)生器，反應(yīng)一定時間后，檢測房間的潔 凈度，微粒數(shù)，菌數(shù)，使稱量室的潔凈度達(dá)到 D級的要求。 （二）清場 每次稱重作業(yè)后，電子秤應(yīng)該用酒精或不銹鋼清潔劑進(jìn)行清潔。 對于稱量后的還剩有原輔料以及活性炭的內(nèi)包裝袋子可以密封后，再送回原輔料暫存室，待下次使用。從原輔料暫存室各取出一袋原輔料，送至稱量室， 在 A級層流罩下拆包 進(jìn)行稱量。對原輔料和活性碳內(nèi)包裝清潔消毒。 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 6 第二部分 工藝概述 圖 帶控制點的工藝流程圖 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 7 一 . 稱量 （一）工藝概述 外購原輔料（ EDTA2Na，奧美拉唑鈉，氫氧化鈉）和活性炭，送到生產(chǎn)車間的脫外包室（一般生產(chǎn)區(qū)）。 11. 廠址不受洪水淹沒。 9. 污水達(dá)標(biāo)排放。 7. 廠址面積與外形應(yīng)適應(yīng)工廠總平面布置，并有發(fā)展余地，一般要求平坦， 稍向外傾斜，有一定坡度，以利于雨水排除。 5. 靠近城市和已有企業(yè)，以利用城市和原有企業(yè)的各種設(shè)施。 3. 有充足的水源。 1. 最近主要原材料供應(yīng)地或成品銷售地區(qū)。 四、廠區(qū)的選擇 廠址的選擇必須根據(jù)擬建項目的技術(shù)經(jīng)濟(jì)要求，結(jié)合建廠地區(qū)的自然特征、 運輸條件、水源和動力供應(yīng)條件、建筑施工條件 以及住宅布置條件等進(jìn)行多方案 的技術(shù)經(jīng)濟(jì)比較，選擇一個能最大限度滿足建設(shè)和生產(chǎn)經(jīng)營要求的、建廠費用和 經(jīng)營費用最省的建廠位置。 三、設(shè)計規(guī)模 聯(lián)系我國的基本國情，同時，考慮到國內(nèi)市場需求和現(xiàn)有技術(shù)的要求，為使項目設(shè)計具有較強(qiáng)的市場競爭力，計劃生產(chǎn)規(guī)模為年產(chǎn) 2020 萬支。配置好的輸液應(yīng)在 2h 內(nèi)用完。 ④配置奧美拉唑使用 的一次性注射器及輸液器應(yīng)單獨使用，不宜接觸其他藥液。 ② % 氯化鈉輸液體積以 100ml 為宜，如使用 250ml 或 500ml 輸液，由于配置后 pH 值降低，增加了溶液不穩(wěn)定性，且滴注時間延長更容易變色。我國藥典規(guī)定葡萄糖注射液 pH 值為 ～ ，生產(chǎn)廠家一般控 制在 4 左右，氯化鈉注射液的 pH 值為 ～ ，一般控制在 6，因此奧美拉唑在 pH 值較高的 % 氯化鈉注射液比酸性的 5% 葡萄糖輸液中更為穩(wěn)定。 靜脈推注用的制劑每瓶含奧美拉唑鈉 ，因稀釋劑用量小，推注時間短而不必加入 EDTA 來防止氧化變質(zhì)；附有 10ml 專用溶媒，等滲的滅菌生理鹽水內(nèi)含助溶劑聚乙二醇 400 和 pH 調(diào)節(jié)劑枸櫞酸。 奧美拉唑凍干制劑分供靜脈滴注（ iv）和供靜脈推注兩種配方。奧美拉唑鈉鹽穩(wěn)定性受溶液的 pH 值、光照、金屬離子、溫度等多種因素的影響。 奧美拉唑有腸溶片劑、腸溶膠囊劑和靜脈滴注劑等劑型產(chǎn)品，注射劑適用于急性胃粘膜病變、消化性潰瘍引起的急性上消化道出血 和不適合于口服的重癥患者。適度減輕勞動強(qiáng)度，保護(hù)職工身體及健康。 （ 4） 注重環(huán)境保護(hù)，設(shè)計中選用清潔的生產(chǎn)工藝，確保工藝水的閉路 循環(huán)，在生產(chǎn)過程中減少“三廢”排放，同時采用行之有效的“三廢”治理措施，貫徹執(zhí)行“三廢”治理、“三同時”的原則。 （ 2）結(jié)合車間實際情況，充分利用總廠的資源，選擇技術(shù)先進(jìn)、工藝成熟、切合實際的設(shè)計方案。 2020/11/1 2020 年東富龍杯全國大學(xué)生 制藥工程設(shè)計競賽 靜脈滴注用奧美拉唑鈉無菌凍干制劑車間 設(shè)計 說明書 四川大學(xué) 金石團(tuán)隊 隊長：姚田 隊員：惠麗偉、張秋艷、 李婷婷、鐘偉良、 賀佳佳 指導(dǎo)老師：承強(qiáng)、鐘月華 2020 年 11 月 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 1 目錄 第一部分 總論 ..........................................................................