【正文】 100個中期分裂相 一般生殖毒性試驗 設(shè)計： 合籠前給藥 ， ♂ ， 6080d， ♀ ， 14d。 （ 2）某一側(cè)試點呈現(xiàn)可重復(fù)的，并有統(tǒng)計學(xué)意義的增加。 （ 2） 某測試點超過對照 2倍以上 ， 可重復(fù)并有統(tǒng)計學(xué)意義 。 試驗材料： 動物 受試物 試驗方法： 用藥后不同時間 ， 觀察用藥部位紅斑 ， 水腫情況 。 急性毒性試驗 目的： 觀察受試樣品連續(xù)給予動物后所引起的毒性反應(yīng)和嚴(yán)重程度 ， 提供毒性反應(yīng)的靶器官及損害的可逆性 ， 確定無毒反應(yīng)劑量 。 動物： 樣品： 方法： 劑量選擇 給藥途徑 、 體積 觀察指標(biāo) 結(jié)果： LD50或最大給藥量 Note: LD50是半數(shù)致死劑量 ， 指在預(yù)定時間之內(nèi) ， 如 96h， 導(dǎo)致 50%被暴露個體死亡的劑量 。 “ 應(yīng)在機(jī)體的主要器官系統(tǒng)上進(jìn)行綜述，以揭示藥物的其它作用，不論這種作用是希望的，還是不希望的 ” 。 生物學(xué)特性之藥理學(xué) ? 與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究 ? 一般藥理學(xué)研究 ? 毒理學(xué)研究 急性毒性試驗 大鼠長期毒性試驗 犬長期毒性試驗 皮膚刺激性試驗 皮膚過敏試驗 致突變試驗 生殖毒性試驗 致癌試驗 ? 藥物依賴性試驗 ? 受試樣品： API相關(guān)事宜； ? 實驗動物： 離體動物組織 、 整體動物試驗 （ 嚙齒動物和非嚙齒動物 ） ? 實驗方法： 體外實驗： 分子水平 酶系統(tǒng)工作 細(xì)胞水平： 體外細(xì)胞培養(yǎng)和樣品測試 組織 、 器官水平 整體動物實驗 ? 實驗分組： 空白（模型）對照 陽性藥對照 樣品：低劑量、中劑量、高劑量 ? 給藥方式： 靜脈注射 (iv)、腹腔注射 (ip)、口服 (po)、皮下注射 (sc)、灌胃 (ig)； ? 生物統(tǒng)計處理 與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究 目的： 了解新藥主要藥效作用以外的廣泛藥理作用。 生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立 ? 目的 判斷一個化合物是否具有足夠的安全性和有效性，使之繼續(xù)成為一個有前景的新藥，必須經(jīng)過全面研究以獲得有關(guān)藥效；如何吸收、在體內(nèi)的整個分布 /積蓄 /代謝 /排泄的情況；以及如何作用于機(jī)體的細(xì)胞、組織和器官。 ? 生物制品實體的設(shè)計、發(fā)現(xiàn)和篩選 ? 其他途徑： 如既有藥物的適應(yīng)癥的拓展和轉(zhuǎn)變、復(fù)方的研發(fā)等 二、臨床前研究 ? 原料藥的研究 化學(xué)結(jié)構(gòu) 元素分析、官能團(tuán)分析、光譜分析、氨基酸序列分析、結(jié)晶水 理化性質(zhì) 性狀 理化常數(shù)（溶解性、晶型、油水分配系數(shù)、解離值、立體異構(gòu)、其他） 新藥的鑒別 定性、專屬性 新藥的純度 方法的靈敏度 新藥穩(wěn)定性研究 物理穩(wěn)定性 化學(xué)穩(wěn)定性：影響因素試驗、加速試驗、留樣考察、穩(wěn)定性評價（有效期、使用期、儲存器） 微生物穩(wěn)定性 ? 化學(xué)或生物實體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備 開發(fā)出符合新藥申報要求的化合物實體制備工藝研發(fā)，并按照該工藝制備足夠量的化合物實體 (藥物 )用以臨床前試驗、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備等等，每一步必須進(jìn)行質(zhì)量控制和驗證。 建立在大量的研發(fā)工作和細(xì)心全面的總結(jié)的基礎(chǔ)上，如 “ 偉哥 ” 的發(fā)現(xiàn)。安全性 新藥研發(fā)的六個主要步驟 ? 一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實體的發(fā)現(xiàn)和確立 ? 二、臨床前研究 ? 三、研究新藥申請（ IND，即申請臨床試驗） ? 四、臨床試驗 +臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充 ? 五、新藥申請（ NDA） ? 六、上市及監(jiān)測 一、新藥研究開發(fā)主要過程 發(fā)現(xiàn)新藥的途徑 ? 定向篩選： 設(shè)計某一特定的疾病模型或觀察指標(biāo)；設(shè)計、合成一定結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行篩選； ? 廣泛篩選： 有目的、有針對性的對大量樣品進(jìn)行廣泛的活性篩選，以供進(jìn)一步研究，如化學(xué)藥物所用的高通量篩選、生物菌株等的廣泛篩選等； ? 一藥多篩： 建立模擬人類疾病的動物實驗?zāi)Ｐ停春Y選系統(tǒng)，對每樣品進(jìn)行系統(tǒng)篩選； ? 藥效關(guān)系研究： 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似或立體結(jié)構(gòu)相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。 常見的革蘭氏陽性菌有： 葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌等； 常見的革蘭氏陰性菌有： 痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、百日咳桿菌、霍亂弧菌及腦膜炎雙球菌等。 在治療上， 大多數(shù)革蘭氏陽性菌都對青霉素敏感 （結(jié)核桿菌對青霉素不敏感）；而 革蘭氏陰性菌則對 青霉素不敏感（但奈瑟氏菌中的流行性腦膜炎雙球菌和淋病雙球菌對青霉素敏感）， 而對鏈霉素、氯霉素等敏感 。 （四）氯霉素類： 包括氯霉素、甲砜霉素等。 （二）氨基糖甙類： 包括鏈霉素、 慶大霉素 、卡那霉素、妥布霉素、 丁胺卡那霉素 、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等?？股厥巧镌谄渖顒舆^程中產(chǎn)生的（或并用化學(xué)、生物或生物化學(xué)方法衍生的）、在低濃度下能選擇性抑制他種生物機(jī)能的化學(xué)物質(zhì)。如來自松樹皮的黃酮、葡萄籽中的白藜蘆醇、來自酸果蔓汁中的花青素和大豆異黃酮均有防止動脈粥樣硬化和抗中風(fēng)、心肌梗塞以及冠心病的效果。 蔬菜中的“芹菜配質(zhì)”可抑制致癌物質(zhì)引起的細(xì)胞癌變；大豆中的“染料木素”可大大降低乳癌、前列腺癌的發(fā)病率；來自茶葉的“茶多酚”已被證實具有防止多種腫瘤（如結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌、肺癌、乳癌、皮膚癌等）的功效。 博落回果實 全草主要含有五種生物堿： 血根堿 、 白屈菜紅堿 、 原阿片堿 、 α別隱品堿 、 β別隱品堿 。在檸檬汁、綠色植物及番茄中含量很高。成年人每天應(yīng)攝入 2～ 4mg，它大量存在于谷物、蔬菜、牛乳和魚等食品中。它廣泛存在于米糠、蛋黃、牛奶、番茄等食物中，目前已能由人工合成。 它的生理功能是能增進(jìn)食欲，維持神經(jīng)正常活動等，缺少它會得腳氣病、神經(jīng)性皮炎等。 維生素 D的主要功能是促進(jìn)小腸黏膜對鈣、磷的吸收；促進(jìn)腎小管對鈣磷的重吸收。 維生素 A的主要功能是維持機(jī)體正常生長、生殖、視覺、上皮組織健全及抗感染免疫功能。 胰島素 適用于 1型糖尿病和 2型糖尿病晚期病人的治療。 （ 3）生物合成人胰島素（現(xiàn)階段臨床最常使用的胰島素）：利用生物工程技術(shù)，獲得的高純度的生物合成人胰島素，其氨基酸排列順序及生物活性與人體本身的胰島素完全相同。 （ 1）動物胰島素：從豬和牛的胰腺中提取，兩者藥效相同，但與人胰島素相比，豬