【正文】 主管檢查所有內(nèi)容的完成情況并在變更審批表上簽字關(guān)閉，變更審批表原件及相關(guān)文件存檔。 ? “終審意見”欄下簽署意見，并簽名確認(rèn)。 QA主管負(fù)責(zé)評估結(jié)果的填寫，并有變更評審小組成員簽字確認(rèn)。核查結(jié)果應(yīng)記錄在 “實(shí)施結(jié)果確認(rèn)”部分。如實(shí)施報告內(nèi)容較多，需附附頁時，申請人及部門負(fù)責(zé)人應(yīng) 在附頁上簽字確認(rèn)。 ? ，變更申請人撰寫“變更實(shí)施報告”，并填于 《 變更審批表 》 中的 “變更實(shí)施報告”部分，變更實(shí)施報告一般應(yīng)包括：變更計劃的實(shí)施概況，實(shí)施過程，包括，實(shí)施項目（要求與實(shí)施計劃一一對應(yīng)）、實(shí)施時間及完成時間、參與人與負(fù)責(zé)人、實(shí)施結(jié)果、實(shí)施效果等情況以及實(shí)施效果總評價等。 ? ，負(fù)責(zé)資料編寫的人員應(yīng)參照相關(guān)法規(guī)要求的格式、內(nèi)容編寫補(bǔ)充材料或備案資料，交相關(guān)人員審核后遞交官方。對于中止的計劃，質(zhì)量部經(jīng)理應(yīng)組織變更評審小組及質(zhì)量受權(quán)人評審。計劃批準(zhǔn)后，各相關(guān)部門按計劃實(shí)施變更。 ? ，由變更申請人將實(shí)施計劃，必要時連同變更方案的復(fù)印件分發(fā)給相關(guān)執(zhí)行部門或人員，準(zhǔn)備實(shí)施變更。 ? ? 如變更需取得客戶同意后才能實(shí)施時，則由質(zhì)量部經(jīng)理起草變更通知發(fā)給客戶，并在得到客戶回復(fù)后在記錄中簡要填寫回復(fù)內(nèi)容并將回復(fù)文件附于 《 變更審批表 》 后，交質(zhì)量受權(quán)人審批。實(shí)施計劃還要求按實(shí)施的先后順序排列。 ? B變更實(shí)施結(jié)果是否報官方，如需報送時，資料準(zhǔn)備及報送相關(guān)事項。實(shí)施計劃應(yīng)至少包括詳細(xì)的計劃內(nèi)容、各項目的負(fù)責(zé)人及預(yù)計完成時間。編號方法編號方式為： BG –分類號 —年份 流水號，其中分類號分為四類： R（人員）、 J（設(shè)備設(shè)施）、 L（物料及供應(yīng)商）、 F(法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)等 )、 H（環(huán)境、安全），年份用兩位數(shù)表示，流水號從 001開始，例如：“ BG L11001‖表示 2021年發(fā)生的第一個與物料有關(guān)的變更。確認(rèn)及分類結(jié)果記錄在 “變更申請確認(rèn)及變更分類”項下并由變更評審小組簽名確認(rèn)。變更預(yù)期效果不明顯，產(chǎn)生的影響、風(fēng)險不可接受，或需采取的措施難以實(shí)施時，變更申請不予接受。 2. 需采取的其它措施 影響分析結(jié)果及結(jié)論由申請人填寫在“風(fēng)險分析及預(yù)期影響”欄中相應(yīng)位置，如需增加附頁，附頁應(yīng)由評審小組成員簽名確認(rèn)。 是否需修改相關(guān)文件？列出需修訂文件清單 法規(guī)事務(wù)方面的影響 按照相關(guān)法規(guī)需報告藥監(jiān)局的事項 ？ GMP認(rèn)證？ 其它影響 其它以上未涉及的影響，如客戶、環(huán)境 、安全、人員健康等。評估應(yīng)參考相關(guān)法 規(guī)的要求。質(zhì)量部經(jīng)理應(yīng)在接到《 變更審批表 》 兩個工作日內(nèi)召集變更小組成員共同對變更項目進(jìn)行評審。 ? ? 質(zhì)量部 QA主管對提交的變更審批表進(jìn)行初步審核，由質(zhì)量部經(jīng)理確定出變更評審小組成員。 ? 變更管理程序： ? 變更管理的程序一般包括下列內(nèi)容：申請?zhí)岢鲭A段、審核評估、批準(zhǔn)階段、實(shí)施階段、關(guān)閉階段。 ? 重大變更 ? 與注冊法規(guī)相關(guān)，對中間體或成品質(zhì)量有較大影響的變更，對質(zhì)量影響分為降低，等同，提高。主要包括但不限于下述內(nèi)容： ? ； ? ； ? ； ? ；實(shí)驗(yàn)過程微小變更； ? ； ? f. 質(zhì)量保證體系等同或升級的變更； ? 中等變更 ? 指與注冊法規(guī)無關(guān)但需驗(yàn)證／確認(rèn)，對產(chǎn)品的質(zhì)量、性能、生產(chǎn)技術(shù)水平可能產(chǎn)生一般影響的變更。 ? : ? 審批變更的評估內(nèi)容、變更級別、批準(zhǔn)建議的執(zhí)行日期； 內(nèi)容 ? 變更的分類（分級）： ? 根據(jù)變更對生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量（包括中間體）的影響程度，變更可分為微小、中等和重大變更三類。 ? ： ? 需參與所有級別變更的評估，負(fù)責(zé)相關(guān)的法規(guī)評估工作，協(xié)助注冊、備案工作。 ? 部門負(fù)責(zé)人： ? 為變更所屬系統(tǒng)管理部門經(jīng)理 ，對相應(yīng)體系的變更負(fù)責(zé)；審閱并批準(zhǔn)變更相關(guān)內(nèi)容及措施、變更實(shí)施日期和建議變更等級；陳述變更理由；負(fù)責(zé)變更項目的完成。 3 、職責(zé) ? 變更申請人： ? 為變更申請部門相關(guān)人員。 ? 生產(chǎn)過程偏差處理流程圖 ：見附件 偏差處理單 ? 見附件 偏差登記臺帳 偏差編號 發(fā)現(xiàn)日期 發(fā)現(xiàn)部門 涉及產(chǎn)品名稱、批號 偏差級別 偏差描述 關(guān)閉日期 變更控制管理規(guī)程 主題內(nèi)容 ? 制定公司變更評價和控制的程序，確保任何變更處于受控制狀態(tài)，嚴(yán)格管理與產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)條件有關(guān)的任何變更，維護(hù)產(chǎn)品的質(zhì)量、安全和功效。 ? CAPA均應(yīng)寫入偏差回顧報告，經(jīng)質(zhì)量部經(jīng)理審核后交質(zhì)量受權(quán)人審批。對于未關(guān)閉的偏差，應(yīng)說明原因。 ? ? QA主管進(jìn)行，每季度對季度內(nèi)偏差進(jìn)行回顧，每年年底對全年的偏差進(jìn)行回顧。 ? ? 偏差關(guān)閉后，偏差處理過程的相關(guān)記錄及產(chǎn)生的相關(guān)附件均由 QA主管按順序裝訂后登記 《 偏差登記臺帳 》 ，與產(chǎn)品直接關(guān)聯(lián)的偏差，復(fù)印一份歸入批記錄中。 ? ，按照委托方要求提交偏差描述及偏差處理的相關(guān)資料，如偏差調(diào)查報告、 CAPA、 CAPA實(shí)施結(jié)果及效果評估等資料。實(shí)施結(jié)果及效果可接受，偏差處理小組簽名確認(rèn)，確認(rèn)后交質(zhì)量受權(quán)人終審，必要時交總經(jīng)理審批。 ? ，現(xiàn)場 QA將 《 偏差處理單 》 交 QA主管，由質(zhì)量部經(jīng)理組織偏差處理小組審評。 ? ，現(xiàn)場 QA應(yīng)及時報告 QA主管，質(zhì)量部經(jīng)理通知責(zé)任部門負(fù)責(zé)人并向質(zhì)量受權(quán)人報告，協(xié)調(diào)盡快完成?，F(xiàn)場 QA應(yīng)逐項確認(rèn)所有 CAPA的完成結(jié)果，并確認(rèn)相關(guān)實(shí)施記錄是否齊全。提供的證據(jù)應(yīng)有執(zhí)行負(fù)責(zé)人或部門負(fù)責(zé)人簽名確認(rèn)。 ? ? 《 偏差處理單 》 實(shí)施措施，實(shí)施結(jié)束后，執(zhí)行人應(yīng)將相關(guān)實(shí)施記錄、證據(jù)交現(xiàn)場 QA，無需或不方便提供證據(jù)的，及時通知現(xiàn)場 QA，以便及時跟蹤確認(rèn)完成情況。 ? CAPA及相關(guān)物料 / 產(chǎn)品 /設(shè)備處理措施應(yīng)記錄在 《 偏差處理單 》 中，并由偏差處理小組人員簽名確認(rèn)，交質(zhì)量受權(quán)人審批，如涉及物料 /產(chǎn)品 /設(shè)備等報廢、銷毀等重大財產(chǎn)損失的，應(yīng)報總經(jīng)理審批。如對 CAPA效果評估及結(jié)果影響評估有相關(guān)要求時，應(yīng)一并寫出。 質(zhì)量部經(jīng)理組織偏差處理小組對調(diào)查報告進(jìn)行審批，調(diào)查不充分者，不予批準(zhǔn)，應(yīng)繼續(xù)或重新調(diào)查，調(diào)查充分者批準(zhǔn)調(diào)查完成并在 《 偏差處理單 》 中簽字確認(rèn)，調(diào)查完成。所有調(diào)查人應(yīng)在調(diào)查報告中簽字確認(rèn)。 其它缺陷 突然停電、停汽、停水、外在環(huán)境異常等由操作者無法控制的因素造成；其它未涉及原因。 設(shè)備 /設(shè)施缺陷 故障、缺陷、未按計劃維護(hù)或維護(hù)不當(dāng)?shù)? 物料缺陷 物料本身存在異物、不符合要求、數(shù)量有偏差等質(zhì)量問題。 ? 提供受影響的物料、設(shè)備、生產(chǎn)活動的處理建議，提供糾正和預(yù)防措施 建議； 、匯總分析相關(guān)資料，確定偏差的根本原因及受影響物料 /產(chǎn)品 /設(shè)備，分析過程可采取一些適當(dāng)?shù)姆治龉ぞ?。調(diào)查方式主要包括但不限于以下幾種： ? 與偏差發(fā)生過程中涉及的人員進(jìn)行面談； ? 回顧相關(guān)的 SOP、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法、驗(yàn)證報告、產(chǎn)品年度回顧報告、設(shè)備校驗(yàn)記錄、預(yù)防維修計劃、變更控制、驗(yàn)證情況等； ? 復(fù)核涉及批號的批記錄、崗位操作記錄、設(shè)備運(yùn)行記錄及設(shè)備維修記錄 等； ? 設(shè)備設(shè)施檢查及維修檢查； ? 復(fù)核相關(guān)的產(chǎn)品、物料、留樣； ? 回顧相關(guān)的投訴、穩(wěn)定性考察結(jié)果趨勢； ? 過去六個月內(nèi)是否曾經(jīng)發(fā)生過類似偏差，其糾偏措施及完成情況及效果 如何； ? 必要時訪問或?qū)徲嫻?yīng)商； ? 查找導(dǎo)致偏差產(chǎn)生的證據(jù)，確定與根源的關(guān)聯(lián)性； ? 評價對此前批號及后繼批號產(chǎn)品的潛在質(zhì)量影響。 ? ? 、重大偏差和根本原因未知的微小偏差需進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查完成期限最長不超過 20個工作日。評估、分類后由 QA主管對偏差進(jìn)行編號。如評估過程如有附件產(chǎn)生，應(yīng)附上附件。 ? ? 質(zhì)量部 QA主管接到偏差報告后，質(zhì)量部經(jīng)理組織偏差涉及到的相關(guān)部門負(fù)責(zé)人成立偏差處理小組，評估偏差的潛在影響及風(fēng)險，評估過程可運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險管理相關(guān)知識及工具。偏差發(fā)生部門負(fù)責(zé)人、現(xiàn)場 QA對上述內(nèi)容進(jìn)行確認(rèn)并簽字。經(jīng)現(xiàn)場 QA批準(zhǔn)后，執(zhí)行相應(yīng)應(yīng)急操作并記錄在 《 偏差處理單 》 上。內(nèi)容包括偏差所涉及的物料或設(shè)備 /儀器等的名稱、批號、設(shè)備 /儀器編號、事件發(fā)生的時間、地點(diǎn)、過程等信息。當(dāng)確認(rèn)為偏差時，以 《 偏差處理單 》 形式報告。 ? 微小偏差：不會影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的偏差。 ? 嚴(yán)重偏差：違反國家法律法規(guī)、嚴(yán)重違反 GMP，任何危及產(chǎn)品安全及產(chǎn)品形象的偏差。常見偏差主要存在以下方面：員工培訓(xùn)、人員操作、生產(chǎn)操作、包裝和貼簽、物料管理、設(shè)施和設(shè)備、實(shí)驗(yàn)室控制、質(zhì)量保證、校驗(yàn)/驗(yàn)證、標(biāo)準(zhǔn) /方法、文件 /記錄、環(huán)境 /衛(wèi)生等。 ? 質(zhì)量受權(quán)人：對偏差的處理意見及糾正與預(yù)防措施進(jìn)行終審并批準(zhǔn)。 ? QA主管 : 參與評估偏差的影響范圍風(fēng)險等級，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)涉及部門的偏差調(diào)查，評估偏差調(diào)查的結(jié)果及采取的措施，負(fù)責(zé)對偏差進(jìn)行匯總和趨勢分析。 ? 相關(guān)部門負(fù)責(zé)人：負(fù)責(zé)配合偏差的調(diào)查，參與提出處理意見及糾正和預(yù)防措施，并提供相應(yīng)的書面支持文件。 職責(zé) ? 偏差發(fā)現(xiàn)人：及時報告部門主管及現(xiàn)場 QA人員并在 《 偏差處理單 》 上予以記錄，必要時應(yīng)采取應(yīng)急處理措施。 偏差處理管理規(guī)程 適用范圍 ? 本規(guī)程適用于本公司與 GMP相關(guān)的運(yùn)作，如設(shè)施、設(shè)備、物料、文件、標(biāo)準(zhǔn)和工藝流程等過程中產(chǎn)生的偏差的處理。 ? QA主管將上 /下半年產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告交質(zhì)量部經(jīng)理審核，質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)，然后將原件存檔，將復(fù)印件分發(fā)給相關(guān)部門，相關(guān)部門接收后執(zhí)行 《 糾正和預(yù)防措施管理規(guī)程 》 ，并按規(guī)定及時完成整改，將完成情況相關(guān)證明資料附在回顧報告后面歸檔。 ? QA主管召集相關(guān)部門人員對產(chǎn)品的相關(guān)信息 /數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、討論和評價，提出是否采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證的評估意見及理由，并對重大事項進(jìn)行風(fēng)險評估。 ? /數(shù)據(jù)，并按時交至 QA主管。 ? 產(chǎn)品質(zhì)量回顧頻次和流程 ? 產(chǎn)品質(zhì)量回顧為每半年一次，每年一月份、七月份以前， QA主管應(yīng)制定出本年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧計劃，產(chǎn)品質(zhì)量回顧按產(chǎn)品類型進(jìn)行，也可分產(chǎn)品進(jìn)行，每一產(chǎn)品計劃完成回顧的時間應(yīng)不超過 1個月。 ? ? QA主管依據(jù)所有的潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測報告和工藝用水系統(tǒng)監(jiān)測報告進(jìn)行統(tǒng)計回顧，形成報告（包括對制定了警戒限、糾偏限的項目的數(shù)據(jù)超限情況統(tǒng)計和所有項目的數(shù)據(jù)超標(biāo)情況統(tǒng)計，異常數(shù)據(jù)分析等）和趨勢圖 ? ? QA主管依據(jù)上一周期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告，對報告中提到的糾正預(yù)防措施的執(zhí)行結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計回顧，形成報告。 ? 藥品不良反應(yīng)、用戶投訴回顧 ? 質(zhì)量部 QA內(nèi)勤依據(jù)所有藥品不良反應(yīng)和用戶投訴記錄進(jìn)行統(tǒng)計回顧，形成報告。 ? 藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方之間應(yīng)當(dāng)有書面的技術(shù)協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任，確保質(zhì)量回顧分析按時進(jìn)行并符合要求。 ? 所有質(zhì)量相關(guān)的退貨、產(chǎn)品召回回顧 ? 質(zhì)量部 QA內(nèi)勤統(tǒng)計所有質(zhì)量相關(guān)的退貨、客戶投訴和產(chǎn)品召回記錄，形成報告。 ? 質(zhì)量部 QA主管依據(jù)變更記錄對已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊所有變更進(jìn)行回顧統(tǒng)計，并對新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)完成的工 作情況，形成報告。 ? 偏差回顧 ? 質(zhì)量部 QA主管依據(jù)所有偏差調(diào)查處理記錄進(jìn)行統(tǒng)計回顧，對所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性進(jìn)行統(tǒng)計分析、 評價，形成報告。 ? 質(zhì)量部 QC提供本年度上 /下半年內(nèi)各生產(chǎn)品種所有生產(chǎn)批次的中間品、待包裝品、成品的檢驗(yàn)結(jié)果臺賬。 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的內(nèi)容 ? 產(chǎn)品所用原輔料、包裝材料質(zhì)量回顧 ? 質(zhì)量部質(zhì)量統(tǒng)計員回顧本年度上 /下半年內(nèi)的供應(yīng)商（生產(chǎn)廠家）供貨的到貨批次，不合格批次，不合格批次的項目、原因及調(diào)查處理情況，形 成報告。 ? 、研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)、定期評估、變更的過程中，以客戶要求為出發(fā)點(diǎn)，持續(xù)改進(jìn)，不斷地讓客戶滿意。 ? 2）外包裝的設(shè)計應(yīng)能充分的保護(hù)好內(nèi)包裝不受到運(yùn)輸、環(huán)境等影響。 ? 2）通過穩(wěn)定性研究，確認(rèn)產(chǎn)品的復(fù)驗(yàn)期和有效期，保證產(chǎn)品生命周期的質(zhì)量。 ? 3）制定合理的生產(chǎn)計劃，合理利用資源，避免或降低污染和交叉污染的風(fēng)險。 ? ? 1）工藝驗(yàn)證：對產(chǎn)品生產(chǎn)中相關(guān)的設(shè)備設(shè)施、物料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)程序、關(guān)鍵工藝參數(shù)等可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響的所有方面進(jìn)行風(fēng) 險評估，找出產(chǎn)品風(fēng)險最大的關(guān)鍵控制點(diǎn)，制定措施避免或降低該風(fēng)險。 ? 4）良好的預(yù)防性維護(hù)計劃和必要的備件庫存要求以保證設(shè)備、設(shè)施的正常使用。 ? 2）考慮如何對人員、環(huán)境、產(chǎn)品進(jìn)行保護(hù)以減少相關(guān)危害，如設(shè)施工具的用途（如單一產(chǎn)品用或多產(chǎn)品用），清潔要求（每批清潔或連續(xù)生產(chǎn)后清潔）以及環(huán)境的控制是否滿足產(chǎn)品要求等。 ? 6）評估是否有必要對工藝放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移進(jìn)行額外研究（比如生物等效性和穩(wěn)定性）。 ? ? 風(fēng)險管理為產(chǎn)品生命周期中的過程持續(xù)性改進(jìn)提供便利，并通過變更控 制得以實(shí)施； ? 評估設(shè)施、設(shè)備、物料、生產(chǎn)工藝和技術(shù)轉(zhuǎn)移等變更對產(chǎn)品質(zhì)量和安全 性的影響； ? 確定實(shí)施變更需采取的合適的措施，例如：額外的測試、再確認(rèn)、再驗(yàn) 證或是咨詢藥監(jiān)管理部門后的備案或補(bǔ)充申請等。 ? 1）公司總體狀況及廠房、設(shè)施歷史； ? 2）企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理水平