【正文】 性，首先接觸的組織攝取藥物最多。也可引起堿基脫失或DNA鏈的斷裂，或復制時堿基配對錯誤 。 影響 DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物 （一）烷化劑 ? 雙功能基團烷化劑：氮芥類、亞硝脲類、塞替派和白消安 ? 分子上有兩個烷化基團，可與細胞內(nèi)各種功能基團發(fā)生烷化反應(yīng)。 ? Mitoxatrone:急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌等 【 不良反應(yīng) 】 ? 心臟毒性是不可逆的最嚴重的不良反應(yīng)，其他有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)等。 ? Epirubicin：與 doxorubicin相似。 ? Doxorubicin：具廣譜抗腫瘤活性。 ? Idarubicin的脂溶性較高。 ? 蒽環(huán)類藥 Anthracyclines ? 柔紅比星（ daunorubicin, 柔紅霉素 , daunomycin, DNR） ? 多柔比星（ doxorubicin, DOX, 阿霉素 , adriamycin, ADM） ? 表柔比星（ epirubicin, EPI） ? 伊達柔比星（ idarubicin, 去甲氧柔紅霉素 , demethoxydaunorubicin, IDA） ? 人工合成的米托蒽醌（ mitoxatrone） 【 藥理作用與機制 】 ? 嵌入 DNA分子 ? 與細胞膜結(jié)合 ? 脂質(zhì)過氧化作用產(chǎn)生氧自由基 【 體內(nèi)過程 】 ? Daunorubicin和 doxorubicin ? 需靜脈給藥； ? 可以與血漿蛋白結(jié)合并廣泛分布于各組織，但不能進入 CNS； ? 經(jīng)肝臟代謝，主要由膽道排泄，也可經(jīng)腎排泄。 ? 抗瘤譜較窄，用于腎母細胞瘤、絨毛膜上皮癌、橫紋肌肉瘤和神經(jīng)母細胞瘤等。 ?用于淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤 ,尤其是急性淋巴細胞性白血病和 T細胞性淋巴瘤。 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 (三 )影響氨基酸供應(yīng)的藥物 ? 左旋門冬酰胺酶 Lasparaginase ?催化門冬酰胺水解為門冬氨酸和氨 ,使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺而抑制它們的生長。大劑量應(yīng)用可引起血壓下降、心悸，部分病例有心肌損害。 ? 主要用于急性粒細胞白血病，對單核細胞白血病也有效。 ? 不良反應(yīng)為惡心，有時出現(xiàn)頑固性嘔吐。 ? 與微管相關(guān)蛋白（ microtubule associated proteins, MAP）結(jié)合，并使 MAP從微管蛋白上解離，從而抑制微管的裝配和解聚，使細胞停滯于分裂中期。 ?可引起外周神經(jīng)感覺障礙，惡心、嘔吐等胃腸道癥狀。 ?作為一線藥物治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌有較好療效，也可用于治療卵巢癌、頭頸部癌和非小細胞肺癌。 【 不良反應(yīng) 】 ? 急性超敏反應(yīng)； ? 中性粒細胞減少； ? 心臟毒性； ? 其他 外周神經(jīng)感覺障礙、脫發(fā)等。 【 體內(nèi)過程 】 ? 靜脈注射給藥； ? 大多數(shù)藥物與血漿蛋白結(jié)合，主要經(jīng)肝 P450酶系統(tǒng)代謝，由膽道排泄； ? 少數(shù)藥物以原形由尿液排出。 ? 不良反應(yīng)有白細胞減少、輕微的感覺神經(jīng)障礙、胃腸道反應(yīng)和局部毒性等。 ? 給藥后經(jīng)肝藥酶代謝，肝藥酶抑制藥可增加其毒性。 ? 長春瑞濱（去甲長春堿） ? 是一個新型的半合成長春堿類藥物，作用機制同 VLB和 VCR。 【 臨床應(yīng)用 】 ? VLB用于治療睪丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤； ? VCR用于治療兒童急性淋巴細胞白血病、腎母細胞瘤、尤文氏軟組織肉瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的腫瘤。 (四 )核糖核苷酸還原酶抑制藥 FH2N5, N10 M ethy len e FH4FH4dUMP dTMPthym i dy l ate sy ntha se5 FUfdUMPU MPU DPdUDPU TPC TPC DP dCDPribo nucleo tide redu ctas eA DP dADPA MP ribo nucleo tide redu ctas eGMP GDP dGDPribo nucleo tide redu ctas eI MPMPRPHGP R T6 MP HUD NAD NA p ol ymeras eA ra C TPdeox ycyt i dinek ina seA ra CM TXdihydrofo lateredu ctas eFig. 492 Mechanism of action of antimetabolites. 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 （一）微管蛋白抑制藥 ? 長春堿類藥物 ?長春堿和長春新堿 Vinblastine and Vincristine 【 藥理作用與機制 】 ? 與微管蛋白結(jié)合，抑制微管蛋白裝配成 紡錘體，使細胞停止于有絲分裂中期， 無法進行復制，而發(fā)揮其細胞毒性作用。 ? 用于慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥、原發(fā) 性血小板增多癥等骨髓增殖性疾病，黑色素瘤等。 抗代謝藥 ? 羥基脲 Hydroxyurea ? 抑制核糖核苷酸還原酶（ ribonucleotide reductase）， 使二磷酸核苷（ NDP）不能轉(zhuǎn)化為二磷酸脫氧核苷 （ dNDP），從而抑制 DNA合成。 ?不能口服，應(yīng)靜脈給藥。 ? 氟達拉濱 Fludarabine ?摻入 DNA和 RNA分子中，減少它們的合成，干擾其功能。 ?主要與 DNR及 araC聯(lián)合治療急性非淋巴細胞白血病。也可見肝毒性。 【 臨床應(yīng)用 】 ? 主要用于急性淋巴細胞白血病緩解期的維持治療。 抗代謝藥 （三）嘌呤拮抗藥 ? 巰嘌呤 Mercaptopurine NNNHNS H【 藥理作用與機制 】 ? 在次黃嘌呤 鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（hypoxanthineguanine phosphoribosyl transferase, HGPRT）的作用下生成巰嘌呤核苷酸（ MPRP），即硫代次黃嘌呤核苷酸，硫代次黃嘌呤核苷酸可競爭性抑制次黃嘌呤核苷酸（ IMP）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账幔?AMP）和鳥苷酸（ GMP），并和腺苷酸一樣可以負反饋抑制嘌呤的從頭合成。 ?用于治療非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌