【正文】 ；供試品與參比制劑的 Cmax或比值的 90%可信限在 ～ ；供試品與參比制劑的 AUC0→t / AUC0→∞ 、 Cmax的雙向單側(cè) t檢驗均得到 t1 ≥t 1α（ υ ） , t2 ≥t 1α （ υ ） ；供試品與參比制劑的 Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗無差異 ， 可以認(rèn)定受試制劑與參比制劑生物等效 。 ☆臨床效應(yīng)： 藥物治療效果與毒副反應(yīng)。 ☆藥學(xué)等值 并不等于生物學(xué)等效。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑設(shè)計、評價與應(yīng)用 ? 緩釋制劑的設(shè)計原理 ? 緩釋制劑的釋放度評價 ? 緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價 ? 緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價 ? 緩釋制劑的生物利用度評價 ? 緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評價 ? 緩釋制劑的應(yīng)用 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 藥學(xué)等值性（ Pharmaceutical equivalence） ★同一藥物相同劑量制成同一劑型，在質(zhì)量評價指標(biāo)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)時所具有的質(zhì)量性質(zhì)稱 藥學(xué)等值性 。 ssCssC臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑設(shè)計、評價與應(yīng)用 ? 緩釋制劑的設(shè)計原理 ? 緩釋制劑的釋放度評價 ? 緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價 ? 緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價 ? 緩釋制劑的生物利用度評價 ? 緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評價 ? 緩釋制劑的應(yīng)用 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 4 緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價 ☆ 目的 ?與參比制劑比較，在吸收程度與速度上有無差異？ ?是否有明顯的緩釋特征？ ?多次給藥時血藥濃度達穩(wěn)態(tài)的速度與程度，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動情況？ ?體內(nèi)緩釋特征與體外試驗是否有相關(guān)性？ ?緩釋特征是否受食物的影響？ 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 4 緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價 ? ☆ 單劑量試驗； ? ☆ 多劑量試驗； ? ☆ 食物影響實驗 。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價 多次給藥達穩(wěn)態(tài)的藥動學(xué)要求： 采用室模型法或非房室模型法計算藥物動力學(xué)參數(shù)。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價 多次給藥達穩(wěn)態(tài)研究方法： 采用隨機交叉試驗設(shè)計方法進行實驗設(shè)計。至少應(yīng)提供 AUC、 tmax、 Cmax、 t1/2等參數(shù)，并與同劑量的參比制劑參數(shù)比較，闡明供試制劑與參比制劑間不同指標(biāo)時生物等效情況，重點評價試驗制劑是否具有所設(shè)計的釋藥特征。取血點設(shè)計參照藥動學(xué)與生物利用度研究方法。 參比制劑選擇有兩種情況，即：在我國已獲上市許可的、質(zhì)量合格的普通制劑或質(zhì)量合格的上市被仿制產(chǎn)品。 實例：奧美拉唑緩釋膠囊 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 pH f2(A): f2(B): 實例：奧美拉唑緩釋膠囊 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 pH f2(A): f2(B): 實例：奧美拉唑緩釋膠囊 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 pH f2(A): f2(B): 實例：奧美拉唑緩釋膠囊 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 H2O f2(A): f2(B): 實例：奧美拉唑緩釋膠囊 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑設(shè)計、評價與應(yīng)用 ? 緩釋制劑的設(shè)計原理 ? 緩釋制劑的釋放度評價 ? 緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價 ? 緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價 ? 緩釋制劑的生物利用度評價 ? 緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評價 ? 緩釋制劑的應(yīng)用 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 3 緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價 目的： 考察所研究制劑單次給藥和多次給藥后的藥動學(xué)行為，并與已上市的普通制劑或被仿制產(chǎn)品比較，驗證所研究制劑的釋藥特征。 釋放 曲線相似性比較 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 實例：奧美拉唑緩釋膠囊 制備： 奧美拉唑為原料，與作為基質(zhì)的藥用載體如親水性骨架材料和疏水性骨架材料 (單硬脂酸甘油酯或硬脂酸聚乙二醇 )按一定組分構(gòu)成一起制備而成。 (3) 原制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)未達 50％，對應(yīng)于最終時間點和原制劑在最終時間點平均溶出率 1/2 所對應(yīng)的時間點，兩者平均溶出率的偏差小于 177。 (2) 原制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)為 50％～ 85％，對應(yīng)于最終時間點和原制劑在最終時間點平均溶出率 1/2 所對應(yīng)的時間點，兩者平均溶出率的偏差均小于 177。 (1) 原制劑的平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)達 85％以上，對應(yīng)于原制劑平均溶出率分別為 40％和 85％兩個時間點，兩者平均溶出率的偏差小于 177。 10％；或 ?2 因子大于 50。 10％。 9％ ；或 ?2 因子大于 53。 12％ ；或 ?2 因子大于 46。 15％ ；或 ?2 因子大于 42。 釋放 曲線相似性比較 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 釋放度的一般要求 普通速釋制劑與腸溶制劑－ 仿制 參比制劑在 30 min 內(nèi)平均溶出率未達 85％ ：滿足以下任何一個條件仍可判定為相似 。 參比制劑在 15 ～ 30 min 平均溶出率達 85％ 以上：對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為 60％ 和 85％ 兩個時間點 ， 兩者平均溶出率的偏差均小于 177。 釋放 曲線相似性比較 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 釋放度的一般要求 普通速釋制劑與腸溶制劑－ 仿制 參比制劑在 15 min 以內(nèi)平均溶出率達 85％ 以上：仿制制劑在 15 min 以內(nèi)平均溶出率也達 85％ 以上；或 15 min 時 ，仿制制劑與參比制劑平均溶出率的偏差小于 177。 參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率未達 50％ ：對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率為 1/2 時所對應(yīng)的時間點 ， 兩者平均溶出率的偏差均小于 177。 參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率為 50％ ～ 80％ ：對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率為 1/2 時所對應(yīng)的時間點 ， 兩者平均溶出率的偏差均小于 177。 釋放 曲線相似性比較的 f2因子法 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 釋放度的一般要求 控緩釋制劑－ 仿制 參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率達 80％ 以上：對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為 30％ 、 50％ 和 80％ 三個時間點 ， 兩者平均溶出率的偏差均小于 177。 釋放 曲線相似性比較的 f2因子法 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 釋放度的一般要求 ??2 因子計算時的時間點確定 參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率未達 85％ ( 緩控釋制劑未達 80％ )：以參比制劑在結(jié)束時間點平均溶出率的 85％的時間點作為 Ta，比較 1/4Ta、 1/2Ta、 3/4Ta 和 Ta 四個時間點。 ? ? ?????????? ??????? ??? ??? 10011lo g50 122ntt TtRtwnf釋放 曲線相似性比較的 f2因子法 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 釋放度的一般要求 ??2 因子計算時的時間點確定 參比制劑在 15 ～ 30 min 內(nèi)平均溶出率達 85％以上：比較 130 和 45 min 三個時間點。 如果兩條溶出曲線完全一致，根據(jù)公式計算： f2=50 lg(100)=100； 如果一批樣品釋藥完全，而另一批尚未開始釋藥，則有：f2=50 lg{[1+（ 1/n） ]1/2 100}=－ ≈0。 ☆ 重現(xiàn)性考察試驗是至少對三批 ， 每批 6片 /粒產(chǎn)品的批與批間藥物釋放度的重現(xiàn)性 。腸溶制劑在 pH 介質(zhì)中考察時間為 2h】 【 測定溶出曲線時，如每次取樣量超過溶出介質(zhì)總體積的 1%時，應(yīng)補足體積或計算時加以校正。 結(jié)束時間：當(dāng)連續(xù)兩點溶出率均達 85％以上且差值在 5％以內(nèi)時，試驗則可提前結(jié)束。控釋制劑，除以上 3點外，還應(yīng)增加 2個取樣時間點。 】 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 釋放度的一般要求 ? 釋放規(guī)律研究時 的取樣時間應(yīng)能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計學(xué)處理的需要，釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的間隔時間，且累積釋放百分率要求達到 90%以上。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 釋放度的一般要求 ? 緩釋 /控釋制劑通常希望在消化道不同 pH條件下有相同或相似的藥物釋放規(guī)律，因此，需要在不同 pH條件的介質(zhì)中進行釋放規(guī)律考察。 如：釋放液溫度要求 杯中溶出介質(zhì)的溫度保持在 37 ℃ 177。 第二法應(yīng)在槳葉頂端至液面的中點，并距溶出杯內(nèi)壁 10mm處 。 注意微孔濾膜的吸附、對照液的濾過、微孔濾膜的預(yù)處理與選擇等。 新藥開發(fā)研究中 ， 通常要求進行藥物在選定介質(zhì)中 ， 37℃ 條件下的溶解度 ， 計算出適宜的介質(zhì)體積 。 通常 ， 溶出介質(zhì)量是使藥物溶解達飽和所需量的 510倍 。 釋放度是一種模擬口服緩釋制劑在胃腸道中崩解 、 釋放的體外試驗方法 ， 是評價口服緩釋制劑質(zhì)量的重要指標(biāo) 。 如欲得到理想的血藥濃度時間曲線，緩釋制劑的劑量應(yīng)該應(yīng)用藥物動力學(xué)參數(shù)，根據(jù)需要的治療血藥濃度和給藥間隔設(shè)計。 緩釋制劑設(shè)計的 生物藥劑學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑的劑量設(shè)計 緩釋制劑的劑量，一般根據(jù)普通制劑的劑量決定。假設(shè)緩釋制劑在 9～ 12h內(nèi)應(yīng)吸收給藥劑量的 80％～95％，則它的吸收半衰期約為 3～ 4 h，即吸收速率常數(shù)在～ h 1。藥物制劑在消化道中平均運行時間約為 24h。此時，需采用胃內(nèi)滯留技術(shù)以保證在吸收部位的藥物釋放。藥物吸收具有廣泛的部位是口服緩釋制劑應(yīng)用的條件之一。 ?進入消化道的藥物處于運