【正文】 按F0值大于8驗(yàn)證滅菌效果。不耐熱的品種，一般1~5ml安瓿可用流通蒸氣100℃ 30min滅菌；10~20ml安瓿100℃ 45min滅菌；對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品可適當(dāng)縮短時(shí)間，如維生素C、地塞米松磷酸鈉等，縮短為15min。從配液到滅菌必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成（一般12小時(shí)）。注射液的機(jī)械灌封中可能出現(xiàn)的問(wèn)題主要有：劑量不準(zhǔn)確、封口不嚴(yán)、出現(xiàn)大頭(鼓泡)、癟頭、焦頭等。3．某些不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在灌封前后需通入惰性氣體，以置換安瓿中的空氣。粉末安瓿或具有廣口的其它類型安瓿，都必須拉封。必須嚴(yán)格控制灌封室環(huán)境的潔凈度（如在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行）。這是注射劑生產(chǎn)中最關(guān)鍵的操作。注射劑生產(chǎn)中的濾過(guò)一般采用三級(jí)組合濾器，即砂濾棒→垂熔玻璃濾球→微孔膜濾器。１．濾過(guò)的重要性濾過(guò)是保證注射液澄明的關(guān)鍵操作。(2)砂濾棒、粗濾(3)微孔濾膜器。注射液的濾器的種類與選擇(1)垂熔玻璃濾器常作精濾或膜濾器前的預(yù)濾。３．配液用注射用水的貯存時(shí)間不得超過(guò)12小時(shí)。活性炭一般在酸性條件下使用，堿性溶液中有時(shí)出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用，反而使藥液中雜質(zhì)增加。對(duì)不易濾清的藥液，~%的注射用規(guī)格的活性炭處理后再過(guò)濾。稀配法適用于原料質(zhì)量好的藥品。，計(jì)算投料量，分別準(zhǔn)確乘量。２）注射液的精濾、灌裝、封口也應(yīng)在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。４．無(wú)菌檢查方法 １）直接接種法 ２）薄膜濾過(guò)法 １．注射劑的工藝流程包括容器的處理、注射液的配制、濾過(guò)、灌封、滅菌、檢漏、質(zhì)量檢查、印字包裝等步驟。按無(wú)菌操作法制備的產(chǎn)品，最后一般不再滅菌，大多需加入抑菌劑。２．特點(diǎn)必須在無(wú)菌操作室或無(wú)菌操作柜內(nèi)進(jìn)行。%~%苯扎溴銨溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%的乙醇溶液。３．化學(xué)藥劑滅菌法利用藥液殺滅微生物的方法。環(huán)氧乙烷可應(yīng)用于粉末注射劑、不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)施、設(shè)備等。目的在于減少微生物的數(shù)量，控制一定水平的無(wú)菌狀態(tài)。１．概念用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。式中可見(jiàn)，N0越大，滅菌時(shí)間越長(zhǎng)。（２）生物F0值其值等于D121值與微生物的對(duì)數(shù)降低值的乘積，即： F0＝D121（lgN0 －lgNt）（８－３）式中，N0為微生物的初始數(shù)，Nt為滅菌后預(yù)期達(dá)到的微生物殘存數(shù)，又稱染菌度概率。在滅菌過(guò)程中，只要記錄滅菌溫度與時(shí)間，就可算出F0值。它是把各溫度下的滅菌效果都轉(zhuǎn)化為121℃下滅菌的等效值。（１）物理F0值參比溫度是121℃，是以最耐熱的嗜熱脂肪芽胞桿菌作為微生物指示菌，該菌在121℃時(shí)，Z值是10℃。３．F與F0值是驗(yàn)證滅菌方法可*性的參數(shù)，具有簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確、靈敏的特點(diǎn)。以分鐘表示。除菌過(guò)程要在無(wú)菌條件下操作，以免污染。常用的除菌濾器有微孔薄膜濾器()或G6號(hào)垂熔玻璃漏斗。３）微波滅菌法該法適用于水性藥液的滅菌，具有快速、均勻、節(jié)能、環(huán)保等特點(diǎn)。其滅菌的機(jī)理是，紫外線作用于微生物核酸蛋白，促使其變性，同時(shí)空氣受紫外線照射產(chǎn)生微量臭氧，從而起共同殺菌作用。還可對(duì)已包裝好的制劑滅菌，可減少污染。但費(fèi)時(shí)、對(duì)芽胞的殺滅效果不理想，必要時(shí)應(yīng)加入抑菌劑。（４）使用該法的注意事項(xiàng)：ａ必須使用飽和蒸汽；ｂ必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除；ｃ滅菌時(shí)間必須從全部藥液溫度達(dá)到要求溫度時(shí)算起；ｄ為避免壓力和溫差太大而使物品沖出或玻璃瓶炸裂，滅菌完畢后必須使壓力逐漸降到0，才能放出鍋內(nèi)蒸氣，緩慢打開(kāi)滅菌鍋。（２）滅菌條件 115℃（67kPa），30min；121℃（97kPa），20min；126℃（139kPa），15min。３）熱壓滅菌法是用大于常壓的飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。流通蒸汽法和煮沸滅菌法的滅菌效果不如熱壓滅菌法可*，不能保證殺滅所有的芽胞，但操作簡(jiǎn)便、使用安全。１）煮沸滅菌法是把待滅菌的物品放入沸水中加熱滅菌的方法，通常煮沸時(shí)間為30~60min。２．濕熱滅菌法在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法。熱原經(jīng)250℃30分鐘或200℃以上45分鐘可遭破壞。本法穿透力弱、滅菌溫度較高，滅菌時(shí)間較長(zhǎng)。１）火焰滅菌法不適宜藥品的滅菌，而適用于金屬、玻璃、陶瓷等物品的滅菌。２．藥劑學(xué)中滅菌原則既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、有效性與安全性。而“防腐”指的是用低溫或化學(xué)藥片防止和抑制微生物生長(zhǎng)繁殖；“消毒”指的是用物理或化學(xué)方法將病原微生物殺死?！菊啤?１．滅菌法的概念是指用熱力或其他適宜方法將物質(zhì)中的所有微生物殺滅或除去的方法。分為水平層流與垂直層流兩種形式。一般生產(chǎn)區(qū)沒(méi)有潔凈度要求；控制區(qū)的潔凈度要求為10萬(wàn)級(jí)；潔凈區(qū)的潔凈度要求為1萬(wàn)級(jí)的一般無(wú)菌工作區(qū)；無(wú)菌區(qū)的潔凈度要求為100級(jí)。２．空氣濾過(guò)的影響因素１）微粒的大小大粒徑的粒子由于慣性、攔截作用顯著容易濾除；小粒徑的粒子擴(kuò)散作用顯著，易被介質(zhì)吸附而被濾除；中等粒徑的粒子濾過(guò)效率低。 １．光散射式粒子計(jì)數(shù)測(cè)定法 ２．濾膜顯微鏡計(jì)數(shù)測(cè)定法 ３．光電比色計(jì)數(shù)測(cè)定法 空氣凈化的手段主要是濾過(guò)，采用不同的濾過(guò)方法和過(guò)濾介質(zhì)，濾除空氣中的微粒。潔凈室空氣質(zhì)量除潔凈度（微粒數(shù)）要求外，還有溫度（18~26℃）、相對(duì)濕度（40%~60%）、壓力（保持正壓）的要求。，保證制劑的安全性。２）~14μm范圍內(nèi)，孔徑不同則用途不同。主要缺點(diǎn)是易堵塞、易破碎。3號(hào)和4號(hào)垂熔玻璃濾過(guò)器常用于注射液的二級(jí)濾過(guò)（精濾）。３）規(guī)格是按濾板孔徑大小來(lái)劃分的，有1~6號(hào)。２．垂熔玻璃濾過(guò)器１）特點(diǎn)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)藥液pH值無(wú)影響；濾過(guò)時(shí)不脫渣，無(wú)吸附作用；易清洗，可熱壓滅菌。４）更換濾材或動(dòng)態(tài)濾過(guò)減小濾渣的阻力５）先粗濾再精濾濾過(guò)時(shí)先用孔徑大的濾過(guò)介質(zhì)（如濾紙、棉、綢布、尼龍布、滌綸布、砂濾棒等）濾過(guò)，再用孔徑小的濾過(guò)介質(zhì)（如垂熔玻璃、微孔薄膜等）濾過(guò)。２．濾過(guò)的影響因素濾過(guò)的壓力、藥液的粘度、濾過(guò)介質(zhì)的孔徑、濾餅中的毛細(xì)管半徑與長(zhǎng)度等３．提高過(guò)濾速度的措施１）改變壓力采用加壓或減壓的方法 ２）降低藥液粘度趁熱濾過(guò)３）加入助濾劑減少濾材的毛細(xì)孔堵塞。如砂濾棒、垂熔玻璃濾器、石棉濾過(guò)板等遵循深層截留作用機(jī)理。常用的篩析作用的濾過(guò)介質(zhì)有微孔濾膜、超濾膜、反滲透膜等。濾過(guò)是藥劑中的一項(xiàng)基本操作，用于液體藥劑的除雜質(zhì)、除沉淀、除細(xì)菌、空氣的凈化及除去溶劑。２．影響因素固體藥物的溶解是一個(gè)擴(kuò)散過(guò)程，根據(jù)NoyesWhitney方程，增加溶解速度的方法有： １）升高溫度，增加藥物分子的擴(kuò)散系數(shù)D；２）攪拌，可減少擴(kuò)散層的厚度δ；３）減小藥物粒徑，增加藥物與溶出介質(zhì)接觸的表面積S。(2)增溶質(zhì)的性質(zhì)增溶劑的種類和濃度一定時(shí)，藥物的分子量愈大，體積愈大，膠團(tuán)，所能容納的量愈少，即增溶量愈小。同系物的碳鏈愈長(zhǎng)。３）外界因素溫度對(duì)有些藥物的溶解度影響較大；附加劑（如助溶劑、增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑等）也可增加藥物的溶解度。２．影響溶解度的因素（藥物極性、溶劑、溫度、藥物晶型、粒子大小、加入第三種物質(zhì)）１）溶劑的性質(zhì)溶劑的極性對(duì)藥物的溶解影響極大。一般以一份溶質(zhì)（1g或1ml）溶于若干毫升溶劑中表示。此法操作簡(jiǎn)便、靈敏度高，但因其對(duì)革蘭氏陰性桿菌以外的內(nèi)毒素不夠靈敏，尚不能代替家兔法。２．鱟試劑法體外熱原試驗(yàn)法，其原理是利用鱟的變形細(xì)胞溶解物與內(nèi)毒素間的凝膠反應(yīng)。家兔對(duì)熱原的反應(yīng)和人是相同的。濾過(guò)法包括交聯(lián)葡聚糖凝膠濾過(guò)、反滲透法濾過(guò)、超濾法濾過(guò)。常用的吸附劑有活性炭、白陶土等。用洗液或稀NaOH液處理。洗滌后，干熱250℃、30min。故應(yīng)使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用。５．不耐酸堿性熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲破破壞。４．水溶性與不揮發(fā)性熱原溶于水，但本身不揮發(fā)，制備注射用水依據(jù)。２．可濾過(guò)性熱原體積?。s1~5nm），可通過(guò)一般的濾器和微孔濾器?！菊啤浚保蜔嵝?180℃3~4小時(shí)才能徹底破壞。熱原是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，脂多糖是熱原的主要成分和致熱中心。一次用量超過(guò)5ml的注射液應(yīng)慎重選擇。多劑量裝的注射液，采取低溫滅菌、濾過(guò)除菌或無(wú)菌操作法制備的注射液，應(yīng)加入適宜的抑菌劑。７．抑菌劑三氯叔丁醇、苯甲醇（二有抑菌止痛）、硫柳汞等。４．延緩藥物氧化的附加劑１）抗氧劑亞硫酸氫鈉（中性）、焦亞硫酸鈉（酸性）、硫代硫酸鈉（堿性）（藥pH影響）２）螯和劑 EDTA2Na ３）惰性氣體二氧化碳、氮?dú)?５．等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉、葡萄糖６．局部止痛劑鹽酸普魯卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等。２．表面活性劑有聚山梨酯類（吐溫類）、泊洛沙姆（普朗尼克）、卵磷脂等，可用作增溶劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑使用?！菊啤磕康模涸黾尤芙庑院头€(wěn)定性；減少疼痛和抑菌常用的附加劑有： １．pH調(diào)節(jié)劑有鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、醋酸醋酸鈉緩沖劑等?！玖恕浚保苄苑撬軇阂掖?、甘油、1，2丙醇、PEG300、PEG400等。３．避光密閉貯存，防氧化酸敗。２．符合藥典要求應(yīng)無(wú)異臭、無(wú)酸敗味；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液，10℃應(yīng)保持澄明。４．注射用水的收集與保存１）收集時(shí)，初餾液應(yīng)棄去一部分，并防止污染；２）保存時(shí)，應(yīng)80℃以上或65℃以上保溫循環(huán)存放，滅菌密封保存。多效蒸餾水器耗能低、產(chǎn)量高、質(zhì)量?jī)?yōu)、可自動(dòng)控制。離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用于配制注射液。(蒸餾水的檢查項(xiàng)目)３．注射用水的制備１）原水的處理方法包括離子交換法、電滲析法與反滲透法。２．注射用水的質(zhì)量要求【掌】１）必須通過(guò)細(xì)菌內(nèi)毒素（熱原）檢查。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注 射液的稀釋劑。注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的無(wú)熱原水。10．降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，以保用藥安全。８．pH值合格控制在4~9范圍內(nèi)。５．不溶性顆粒(在100ml及100ml以上注射液中，每lml含10um以上的不溶性微粒不得超過(guò)20粒，25um以上的不溶性微粒不得超過(guò)2粒)６．安全性不應(yīng)對(duì)組織產(chǎn)生刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)。３．無(wú)熱原特別是劑量大的、供靜脈及脊椎腔注射的。缺點(diǎn)：1．使用不便且注射疼痛 2．研究和生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜。４．可發(fā)揮局部定位的作用。２．適用于不宜口服的藥物。１．按分散系統(tǒng)分【掌】溶液型、混懸型、乳劑型、粉針。、成膜材料、增塑劑共同用溶劑溶解，混勻，分裝于密閉的容器中，即得。３．溶劑乙醇、丙酮、乙醚等。４．有機(jī)溶媒易揮發(fā)、燃燒，制備和貯存中應(yīng)減少揮發(fā)，防止燃燒。２．涂于患處形成薄膜，對(duì)患處有保護(hù)作用，又能釋放藥物起治療作用。使用時(shí)涂于患處，溶劑揮發(fā)能形成薄膜。③乙烯一醋酸乙烯共聚物(EVA)常用于制備制備眼、陰道、子宮等控釋膜劑。均能溶于水，PVA05—88聚合度小，水溶性大，柔韌性差；PVAl7—88聚合度大，水溶性小，柔韌性好。兩者醇解度均為88％177。05—88和17—88等規(guī)格，平均聚合度分別為500。【熟】①天然或合成高分子化合物有明膠、阿拉伯膠、瓊脂等；成膜性差，與其它成膜材料合用。２．劑量準(zhǔn)確３．穩(wěn)定性好４．可控制藥物釋放速度５．載藥量少僅適用于劑量小的藥物。據(jù)膜劑的結(jié)構(gòu)類型分類，有單層膜、多層膜(復(fù)合)與夾心膜等?！臼臁克幬锱c適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑。２）潛溶劑用于溶液型氣霧劑 ３）潤(rùn)濕劑用于混懸型氣霧劑 ４）乳化劑用于乳劑型氣霧劑５）抗氧劑 ６）防腐劑３．耐壓容器玻璃容器塑料容器金屬容器４．閥門系統(tǒng)控制內(nèi)容物噴出（并可控制噴出劑量）；防止泄漏。２．藥物與附加劑１）藥物可是液體、固體和半固體。不宜單獨(dú)使用，常與氟氯烷烴類合用。能破壞大氣中的臭氧層。（１）氟氯烷烴類即氟利昂（Freon）類，常用的有F1F12和F14，多混合使用。１．拋射劑１）拋射劑的作用拋射藥液的動(dòng)力兼溶劑。太細(xì)隨呼氣排出；太粗沉降吸收慢。原因：肺吸收表面積大；肺泡內(nèi)氣血擴(kuò)散。４．用于燒傷、燙傷的氣霧劑應(yīng)無(wú)菌。２．噴出物的霧滴或霧粒要細(xì)小、均勻，劑量準(zhǔn)確。：溶液型、混懸型(形成煙霧狀)及乳劑型(W／O型或O／W型乳劑)三類?！菊啤浚保聪嗟慕M成分１）二相氣霧劑（溶液型）有液體和氣體兩相，可加乙醇或丙二醇、聚乙二醇作潛溶劑 ２）三相氣霧劑（１）混懸型氣霧劑（混懸型）有氣體、液體和固體或氣體和兩種不相溶的液體共三相。２）拋射劑有致冷效應(yīng)，多次使用于受傷皮膚創(chuàng)面可引起不適與刺激； ３）拋射劑有一定的毒性，不適宜心臟病患者作為吸入氣霧劑使用。４）穩(wěn)定（容器密閉、避光）。２）無(wú)首過(guò)作用及胃腸道破壞。使用時(shí)，借拋射劑的壓力將內(nèi)容物噴出。３．應(yīng)置于避光密閉容器中，于25℃以下貯存，應(yīng)防止結(jié)冰。．按分散系統(tǒng)分單相凝膠劑（藥物溶解在基質(zhì)中）多相凝膠劑（藥物混懸在基質(zhì)中）２．按基質(zhì)溶解性能分水性凝膠劑油性凝膠劑 ．卡波姆（Carbomer）２．纖維素衍生物 ．貯藏中藥物微粒應(yīng)分散均勻，不應(yīng)下沉結(jié)塊，混懸凝膠劑的標(biāo)簽上應(yīng)注明“用前振搖”。３．不溶性藥物必須制成極細(xì)分，并通過(guò)9號(hào)篩。．基質(zhì)必須經(jīng)熔化、濾過(guò)、滅菌（150℃至少1小時(shí)）處理。 1．均勻、細(xì)膩、易于涂布； 2．無(wú)刺激性； 3．不得檢出金葡菌和綠膿桿菌； 4．用于眼部手術(shù)或創(chuàng)傷的眼膏劑不得加入抑菌劑和抗氧劑。 眼膏劑【熟】 。 、穿透及吸收的測(cè)定 、鋁管、塑料管包裝。 ，應(yīng)無(wú)菌。２．乳化法中油、水兩相混合的方法： 1）兩相同時(shí)摻和 2）分散相加到連續(xù)相中 3）連續(xù)相加到分散相中 【掌】 、細(xì)膩、稠度適宜，無(wú)粗粒感。將處方中的所有油溶性組分（包括藥物）一并加熱熔化，并保持溫度80℃左右，作為油相；另將其余水溶性成份（包括藥物）溶于水中，并控制溫度稍高于油相；將兩者混合，不斷攪拌，直至冷凝，即得。使基質(zhì)熔化、混均，再加入藥物研磨混勻。２．常用品種１）甘油明膠２）纖維素衍生物： MC、CMCNa ３）聚乙二醇（PEG）高分子量的與低分子量的按一定比例混合使用。無(wú)油膩，易涂展，可吸收組織滲出液，可用于潤(rùn)濕、糜爛創(chuàng)面。2）W/O型親油性乳劑基質(zhì)，又稱“冷霜”。易霉變，易變硬，不適宜遇水不穩(wěn)定的藥物，忌用于糜爛、潰瘍、水泡及膿包癥（會(huì)引起“反向吸收”）。5）保濕劑甘油、丙二醇、山梨醇２．分類 1）O/W 型親水性乳劑基質(zhì)，又稱“雪花膏”。3）乳化劑一價(jià)肥皂類、多價(jià)肥皂類、高級(jí)脂肪醇、脂肪醇硫酸酯類、脂肪酸山梨坦類（司盤類）、聚山梨酯類（吐溫類）、聚氧乙烯醚類等。．基本組成 1