【正文】 在培養(yǎng)基灌裝中模擬用時(shí)最長(zhǎng)的瓶子滿(mǎn)批量生產(chǎn)需要的時(shí)間，其中包括正常的干擾時(shí)間（換班、設(shè)備維修）n 灌裝速度和瓶子規(guī)格n 灌裝速度和瓶子規(guī)格的關(guān)系n 最慢的速度，最大的瓶子規(guī)格n 最小的瓶子規(guī)格，最快的速度97最差條件挑戰(zhàn)n 人員n 培養(yǎng)基灌裝時(shí)模擬無(wú)菌區(qū)可能容納最多的人數(shù)n 無(wú)菌區(qū)工作人員至少每年參與一次培養(yǎng)基灌裝n 操作干擾n 正常的（灌裝線裝配，稱(chēng)量調(diào)節(jié)，加膠塞，處理倒瓶，取樣，環(huán)境監(jiān)測(cè)）n 灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料、藥液在實(shí)際灌裝前能夠放置的最長(zhǎng)時(shí)間? 例 1:n 在中間轉(zhuǎn)換溫度和培養(yǎng)結(jié)束時(shí) 100％燈檢n 記錄污染瓶數(shù)n 記錄丟棄的數(shù)量和原因，不得隨意丟棄95最差條件挑戰(zhàn)儲(chǔ)存時(shí)間：176。2025176。每個(gè)菌種接種 2支，計(jì)數(shù) 100cfu/瓶枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠球菌、綠膿桿菌、黑曲霉菌、環(huán)境菌某個(gè)區(qū)域的空調(diào)關(guān)閉時(shí)間超過(guò)驗(yàn)證的時(shí)間段89培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素n 培養(yǎng)基的選擇n 培養(yǎng)基促生長(zhǎng)能力n 灌裝數(shù)量n 環(huán)境監(jiān)測(cè)方案n 收集和培養(yǎng)n 最差條件的挑戰(zhàn)90培養(yǎng)基的選擇n 適應(yīng)廣譜微生物生長(zhǎng)n 較好的澄明度，較小的粘度n 可除菌過(guò)濾n 常用培養(yǎng)基： 3％大豆胰蛋白肉湯（ TSB）粉針劑：? 聚乙二醇，乳糖和 /或肉湯粘稠的乳膏劑：n混于肉湯中的瓊脂和羧甲基纖維素 如工藝重大改變，設(shè)施設(shè)備改造等偏差原因：無(wú)菌實(shí)驗(yàn)失敗，根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果的要求： 有足夠的時(shí)間模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的操作最差狀況模擬n 年度再驗(yàn)證有足夠的時(shí)間模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的操作 78人員控制n 無(wú)菌服、頭套、眼罩、人員操作行為n 無(wú)菌灌裝人數(shù)控制n 人員資格認(rèn)定n 體檢，操作培訓(xùn)，著裝培訓(xùn)，著裝測(cè)試n 著裝測(cè)試方法n 年度資格再確認(rèn)制度79人員培訓(xùn)和更衣 (一 )n 人員是環(huán)境控制區(qū)內(nèi)的主要微生物污染源n 只有身體健康者方可進(jìn)入環(huán)境控制區(qū)n 受訓(xùn)范圍應(yīng)包括工作于環(huán)境控制區(qū)內(nèi)的所有人員n 包括生產(chǎn)操作人員、環(huán)境監(jiān)測(cè)人員、現(xiàn)場(chǎng)維修人員n 培訓(xùn)內(nèi)容n GMP培訓(xùn)n 無(wú)菌工藝的基本原理n 生產(chǎn)和操作程序與產(chǎn)品污染的相關(guān)性n 基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)80人員培訓(xùn)和更衣 (二 )n 基本無(wú)菌操作技術(shù)n 嚴(yán)格執(zhí)行更衣規(guī)范n 只能用無(wú)菌器具與無(wú)菌物料相接觸n 所有活動(dòng)慢而輕n 人員身體應(yīng)始終置于層流區(qū)之外n 任何操作方式不得影響產(chǎn)品的無(wú)菌性81人員培訓(xùn)和更衣 (三 )n 控制好操作人員的微生物污染是環(huán)境控制方案的最重要內(nèi)容之一n 無(wú)菌更衣及無(wú)菌操作規(guī)程同樣適用于微生物實(shí)驗(yàn)室的無(wú)菌檢查人員和微生物限度檢查人員82n眼罩也為取樣點(diǎn)83過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證n 無(wú)菌過(guò)濾是截留微生物n 具有一定的風(fēng)險(xiǎn)n 制造過(guò)程中的不均一性n 對(duì)過(guò)濾介質(zhì)的化學(xué)腐蝕n 機(jī)械缺陷n 過(guò)高的壓力84過(guò)濾器驗(yàn)證項(xiàng)目n nFDA《 無(wú)菌生產(chǎn)工藝指南》第五頁(yè)73制訂環(huán)境監(jiān)控方案的原則n 明確監(jiān)控的關(guān)鍵控制點(diǎn)n 給產(chǎn)品構(gòu)成最大風(fēng)險(xiǎn)的位置，如產(chǎn)品暴露位置、直接接觸表面n 人員n 科學(xué)建立控制標(biāo)準(zhǔn)和方案n 標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿(mǎn)足無(wú)菌生產(chǎn)微生物控制要求，并結(jié)合取樣點(diǎn)位置和生產(chǎn)操作的相互關(guān)系n 建立警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)n 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析n 全面監(jiān)控、動(dòng)態(tài)監(jiān)控n 定期的環(huán)境再驗(yàn)證74無(wú)菌灌裝區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室 測(cè)試項(xiàng)目 監(jiān)測(cè)頻率無(wú)菌灌裝間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間滅菌釜卸載間更衣間空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物沉降菌操作人員每批一次或無(wú)生產(chǎn)時(shí)每周一次產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間清潔間物流緩沖間更衣間 空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每周一次75物料準(zhǔn)備區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室 測(cè)試項(xiàng)目 監(jiān)測(cè)頻率配液間壓蓋間空氣懸浮粒子 *空氣浮游菌表面微生物沉降菌每周一次（ * 每月一次）更衣間清潔 /滅菌間空氣懸浮粒子 *空氣浮游菌表面微生物每周一次（ * 每月一次）其他 C級(jí)區(qū)房間 空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每月一次76輔助區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)頻率潔凈室 測(cè)試項(xiàng)目 監(jiān)測(cè)頻率輔助區(qū)所有房間 空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每三個(gè)月一次77監(jiān)測(cè)的實(shí)施 n 在生產(chǎn)過(guò)程中，無(wú)菌灌裝線上沉降碟的放置應(yīng)在所有操作開(kāi)始前完成n 空氣浮游菌的測(cè)試應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)情況開(kāi)空氣取樣儀n 灌裝線上的表面微生物測(cè)試應(yīng)在灌裝結(jié)束后進(jìn)行n 監(jiān)測(cè)人員根據(jù)生產(chǎn)和人員操作的情況，可隨時(shí)要求進(jìn)行操作人員手套的微生物測(cè)試，操作人員在測(cè)試前不應(yīng)噴灑無(wú)菌酒精，在測(cè)試后應(yīng)更換手套。由于產(chǎn)品裝入最終容器后不再作進(jìn)一步滅菌處理，容器在極高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌封是至關(guān)重要的。n 微生物測(cè)試：空氣浮游菌，沉降菌，表面微生物n 日常監(jiān)控72為什么環(huán)境監(jiān)測(cè)是必不可少的？生產(chǎn)過(guò)程n原材料66遵循的法規(guī)要求n 中國(guó) GMP有關(guān)無(wú)菌生產(chǎn)工藝的有關(guān)規(guī)定以及潔凈室懸浮粒子、沉降菌和浮游菌檢測(cè)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)n 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南》中有關(guān)無(wú)菌生產(chǎn)的指導(dǎo)原則n 《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》n FDA《 無(wú)菌生產(chǎn)工藝指南》n FDA《 工藝驗(yàn)證一般原則》《新藥申報(bào)資料對(duì)滅菌工藝驗(yàn)證的要求》n 歐盟 GMP附錄 1《無(wú)菌藥品生產(chǎn)》67無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的具體內(nèi)容和方法n 廠房和設(shè)施（布局、空氣凈化系統(tǒng)包括 HEPA， 64n無(wú)菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程n配料 n原料，輔料，配料器具，環(huán)境，人員操作n容器， WFI， 配液器具，環(huán)境，操作n膠塞，過(guò)濾器，灌裝部件，清潔工具，滅菌釜，清潔及滅菌過(guò)程n西林瓶， WFI，洗瓶機(jī)，干熱滅菌設(shè)備n氣體，容器管道n過(guò)濾器及安裝操作，過(guò)濾前溶液含菌量n環(huán)境，人員操作，轉(zhuǎn)移n凍干機(jī)密閉性n壓蓋前儲(chǔ)存時(shí)間，轉(zhuǎn)移，膠塞密閉性，壓蓋后的密閉性65無(wú)菌工藝無(wú)菌性的保證因素n水n原料藥n輔料n氣體n容器 /密封件n設(shè)施n容器、設(shè)備的清洗滅菌n配料、配液、過(guò)濾、灌裝全過(guò)程n人員n環(huán)境及培養(yǎng)基灌裝n無(wú)菌試驗(yàn)n無(wú)菌包裝n產(chǎn)品nn 無(wú)菌生產(chǎn)工藝n 藥品的各個(gè)部件（產(chǎn)品，容器和密封件）分別經(jīng)過(guò)滅菌處理，再在高潔凈度的環(huán)境中組裝最終產(chǎn)品，但產(chǎn)品裝入其最終容器后不再進(jìn)行滅菌處理。––––純度 不溶性微粒n 風(fēng)險(xiǎn) 4熱原的污染n 風(fēng)險(xiǎn) 3n 風(fēng)險(xiǎn) 2問(wèn)題n 目前無(wú)菌工藝生產(chǎn)設(shè)施中主要的問(wèn)題有哪些？ C級(jí) ；。非最終滅菌產(chǎn)品58潔凈度級(jí)別 非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生