【正文】 。對(duì)于取得一級(jí)相關(guān)的制劑，其溶出條件及溶出結(jié)果可用作該制劑體內(nèi)生物利用度的替代指標(biāo)，但其前提條件是，在該溶出條件下具有不同溶出速率的該藥物制劑的體內(nèi)吸收特征也應(yīng)符合同一相關(guān)性。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測(cè)體內(nèi)情況。對(duì)生物樣品分析方法的要求、對(duì)受試者的要求和選擇標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)處理和生物利用度及生物等效性評(píng)價(jià)。單次給藥（雙周期交叉）試驗(yàn)的目的在于比較受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下服用緩控釋受試制劑與參比制劑的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并確認(rèn)受試制劑的緩控釋藥物動(dòng)力學(xué)特征。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同試驗(yàn)條件下，給予相同的劑量，其吸收速度和程度沒有明顯差異。為便于定量和定性地研究和比較各制劑的體外釋放曲線，人們便在不斷地提出和改進(jìn)評(píng)價(jià)的方法和模型，常用的數(shù)學(xué)模型有：零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程、一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程、Higuchi方程、Weibull分布、Peppas方程、藥物平均釋放時(shí)間(MDT)和相似因子f1和f2等。如果需要可再增加取樣時(shí)間點(diǎn)。3．取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì) 《中國藥典》2010年版二部規(guī)定，緩釋制劑體外釋放度試驗(yàn)從釋放曲線圖中至少選出三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)，～2小時(shí)的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于考察藥物是否有突釋；中間的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于確定釋藥特性；第三點(diǎn)為最后的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于考察釋藥是否完全。為增加難溶性藥物的溶出量，溶出介質(zhì)中可加入少量十二烷基磺酸鈉（%以下）、異丙醇、乙醇（濃度10%以下，不得超過30%）、吐溫80，最好不用醇類的溶出介質(zhì)，如果必須使用，應(yīng)提供體內(nèi)外相關(guān)性數(shù)據(jù)。通常水溶性藥物制劑選用轉(zhuǎn)藍(lán)法，難溶性藥物制劑選用漿法，小劑量藥物選用小杯法，小丸劑選用轉(zhuǎn)瓶法，微丸劑選用流室法。三、口服緩、控釋給藥系統(tǒng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)（一）體外釋放度試驗(yàn) 釋放度是指口服藥物從緩、控釋給藥系統(tǒng)中釋放的速度和程度，釋放度作為緩控釋制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，在緩控釋制劑處方篩選、工藝優(yōu)化、質(zhì)量評(píng)價(jià)等各個(gè)環(huán)節(jié)都具有重要的作用。國外也有茶堿脈沖控釋微丸、單硝酸異山梨酯脈沖包衣片、維拉帕米鹽酸鹽脈沖控釋片、溴隱停甲磺酸鹽脈沖包衣片、氯羥安定脈沖包衣片等。國內(nèi)外已經(jīng)開始將這些藥物制成不同的劑型，應(yīng)用于臨床。如將透明質(zhì)酸與聚乙二醇復(fù)合物作為胰島素的載體, 在體內(nèi)透明質(zhì)酸酶的作用下, 聚合物中的HA逐漸被酶解, 胰島素便從聚合物骨架中釋放出來。3．滲透壓系統(tǒng) 將加入致孔劑的聚合物包在丸芯或片芯外層, 當(dāng)進(jìn)入胃或小腸后, 消化液通過外層衣膜的微孔滲入膜內(nèi), 產(chǎn)生較強(qiáng)的滲透壓促使丸芯或片芯不斷的膨脹直至撐破外層衣膜, 使藥物快速釋放出來。以二次脈沖的表面溶蝕系統(tǒng)為例: 當(dāng)接觸胃腸液后, 系統(tǒng)外層含藥層逐步溶蝕并釋放藥物, 外層藥物釋放完全后空白聚合物層開始溶蝕, 待空白聚合物溶蝕完全, 藥物即從最內(nèi)層開始釋放。乳酸羥乙酸共聚物即為一種理想的本體溶蝕型聚合物。如果制劑在胃腸道不能有效地滯留, 在未發(fā)揮作用前就達(dá)到小腸遠(yuǎn)端或被排出體外, 則不能達(dá)到預(yù)期的目的。因此, 時(shí)滯是脈沖技術(shù)的關(guān)鍵, 處方設(shè)計(jì)中最常用的方法是通過基質(zhì)或外層控釋膜來達(dá)到時(shí)滯的目的。這種新系統(tǒng)能通過控制給藥時(shí)間、數(shù)量和釋放順序使血藥水平接近疾病治療所需要的程度。這與真正意義上的定時(shí)定量地按需釋藥的目標(biāo)還有不小的距離。目前投入這類研究的藥物主要有平喘藥物、心血管藥物、H2 受體拮抗劑及胰島素等。它不同于控釋制劑，其目的不是維持穩(wěn)定的血濃藥度，而根據(jù)生理治療需要，在疾病發(fā)作前按預(yù)定時(shí)間單次或多次釋放藥物，可有效地預(yù)防和治療疾病，減少藥物可能引發(fā)的副作用，避免某些藥物因持續(xù)高濃度造成的受體敏感性降低和細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。在人體正常的24ｈ晝夜節(jié)律下，結(jié)腸內(nèi)壓力受各種生理?xiàng)l件因素影響變化很大，導(dǎo)致藥物釋放個(gè)體差異較大，不能確保藥物預(yù)期內(nèi)釋放。偶氮類聚合物是一種含有氮氮雙鍵類材料，只有在結(jié)腸細(xì)菌偶氮還原酶的作用下氮氮雙鍵斷裂，聚合物降解；葡聚糖可在結(jié)腸細(xì)菌酶作用下分解，而在胃和小腸中不容易水解，是結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的適宜材料；殼聚糖是一種氨基多糖，具有很好的生物相容性，其分子中的糖苷鍵亦能為結(jié)腸酶降解，故而也可作為結(jié)腸靶向材料；環(huán)糊精在結(jié)腸微生物發(fā)酵作用下被分解為寡糖，卻不容易被水解，因此，不會(huì)在胃和小腸中釋放藥物，可作為理想的前體藥物載體用于制備結(jié)腸定位給藥制劑；直鏈淀粉是淀粉的主要組成部分，可在一定條件下膠化形成衣層，后者可抵御胰α淀粉酶的作用，在結(jié)腸能被結(jié)腸細(xì)菌產(chǎn)生的淀粉酶降解；果膠是存在于植物細(xì)胞壁中的一類大分子物質(zhì)，它是由甲酯化半乳糖醛酸聚合物組成的酸性多糖，在結(jié)腸β葡萄苷酶的作用下降解，而顯示出結(jié)腸定位釋放的功能。但如何提高高分子材料的疏水性和降低膨脹度問題；如何使藥物在細(xì)菌的作用下盡快釋放出來和促進(jìn)機(jī)體吸收以及尋找無毒的結(jié)腸酶降解的高分子材料仍有待于制劑工作者進(jìn)一步研究。近年來，酶解型結(jié)腸給藥系統(tǒng)的研究報(bào)道較多。由于結(jié)腸有許多獨(dú)特的細(xì)菌產(chǎn)生獨(dú)特的酶系，許多高分子材料如果膠、瓜爾膠、偶氮類聚合物和α環(huán)糊精、β環(huán)糊精、 環(huán)糊精等在結(jié)腸被這些酶所降解，而這些高分子材料作為藥物載體在胃、小腸由于相應(yīng)酶的缺乏不能被降解。這類制劑結(jié)腸定位的專屬性較前兩類強(qiáng)。為此，綜合時(shí)滯效應(yīng)和pH差異兩種原理設(shè)計(jì)的結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)較易實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位釋藥。另外，由于小腸和結(jié)腸的pH差異較小，且在結(jié)腸細(xì)菌的作用及病理?xiàng)l件下可能出現(xiàn)結(jié)腸pH比小腸還低的情況；胃腸的pH由于不同的生理病理情況，也存在著個(gè)體內(nèi)及個(gè)體間的很大差異。利用在高pH環(huán)境下才溶解的聚合物如聚丙烯酸樹脂包衣，可使藥物在較低pH環(huán)境的胃、小腸部位不釋放，從而實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位給藥。其釋藥機(jī)制為包衣膜中的水溶性高分子材料遇水溶解，使衣膜中形成微小孔洞，水分逐漸由孔洞滲入片芯，而片芯中的藥物不能通過衣膜，同時(shí)高滲透壓物質(zhì)也促進(jìn)片芯吸收水分，當(dāng)膨脹達(dá)到一定閾值，衣膜脹破藥物突釋而出。1h。按照釋藥原理，OCDDS可大致分為四類，即時(shí)滯釋藥型、pH依賴型、酶解型和壓力控制型給藥系統(tǒng)。報(bào)道較多的黏附性材料有卡波姆、CMCNa、HPMC等，同時(shí)合用吸收促進(jìn)劑如殼聚糖及其衍生物[77]，可增強(qiáng)其透過細(xì)胞的能力，提高黏附性能。水不溶性聚合物性能優(yōu)于水溶性聚合物。多年來，人們已經(jīng)測(cè)定了許多物質(zhì)如海藻酸鹽、纖維素衍生物、葡聚糖、明膠、果膠、聚氨基葡糖和聚丙烯酸類等的生物黏附性，認(rèn)為具有較大生物黏附性的物質(zhì)在本質(zhì)上大多為聚合物，而聚合物黏附性大小與其分子結(jié)構(gòu)、分子量、濃度、黏附部位的水分及pH等均有關(guān)。為避免組織損傷，系統(tǒng)降解應(yīng)適當(dāng)加快。通過控制制劑體積大小及對(duì)制劑進(jìn)行形狀修飾可以在一定程度上延長其胃內(nèi)滯留時(shí)間，但該類制劑可能會(huì)影響整個(gè)胃內(nèi)容物排空機(jī)制，且制劑在胃內(nèi)保持其形狀或大小，可能導(dǎo)致永遠(yuǎn)滯留，若劑量較大可能導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。研究表明，只有當(dāng)顆粒直徑小于2mm時(shí)才能與胃內(nèi)液體一起排空，而直徑大于2mm的顆粒需要胃研磨至小于2mm時(shí)才會(huì)被排空。2．胃內(nèi)膨脹型滯留系統(tǒng) 是指在胃內(nèi)迅速膨脹至無法通過幽門進(jìn)入腸道的程度，從而滯留在胃中釋藥的給藥系統(tǒng)。（2）載體材料和附加劑 常用的載體材料有： HPMC、EC、MC、HPC、HEC、CMC、CMCNa、PVP、PVA、可溶性或不溶性海藻酸鹽、果膠、洋槐豆膠、金合歡膠、羅望子膠、黃原膠和瓊脂等?？诜鑫敢汉?，外層凝膠膨脹，在制劑表面形成一層凝膠屏障，防止骨架水化速度過快，維持骨架密度小于胃內(nèi)容物密度(～)，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空影響，成為長時(shí)間滯留于胃中的藥物貯庫，藥物從凝膠骨架中緩慢向胃液中遷移（擴(kuò)散或溶蝕釋放），直到所負(fù)載的藥物釋放完全。GRDDS的主要類型有：胃內(nèi)漂浮型、體積膨脹型、胃內(nèi)伸展型、生物黏附型、高密度型及其他延遲胃排空的系統(tǒng)，其中后2類的應(yīng)用比較少,對(duì)前4類的研究和應(yīng)用相對(duì)較多。該類制劑在以下藥物的口服給藥中有特殊的優(yōu)點(diǎn)：①胃內(nèi)起局部作用的藥物；②吸收部位在胃或小腸上端的藥物；③在小腸或結(jié)腸環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物；④在小腸的pH環(huán)境下溶解度低或不溶解的藥物。（四）胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)胃滯留型給藥系統(tǒng)(gastric retenting drug delivery system,GRDDS)為一類重要的口服緩控釋給藥系統(tǒng)，能延長藥物在胃內(nèi)滯留時(shí)間、增加藥物在胃或十二指腸的吸收程度、降低毒副作用、穩(wěn)定血藥濃度、減少服藥次數(shù)、提高臨床療效的新型制劑。在制備片芯時(shí)，采用特殊的壓片機(jī)，首先將含藥層壓片，然后把促滲透聚合物加在含藥層的上面進(jìn)行二次壓片，最終形成雙層片。多室滲透泵制劑在片芯的制備上較為復(fù)雜，首先要選擇適當(dāng)?shù)幕|(zhì)，使藥物能夠均勻地分散在基質(zhì)中。3．口服滲透泵制劑的制備 對(duì)于單室滲透泵制劑而言，其制備工藝與普通薄膜包衣片制備工藝類似。有文獻(xiàn)報(bào)道，采用改進(jìn)的沖頭，在包衣前的片芯上形成凹痕，包衣后直接形成釋藥孔。并且，機(jī)械鉆孔導(dǎo)致的包衣膜破損影響滲透泵片的釋藥速率；目前，工業(yè)生產(chǎn)中常采用激光打孔的方式。因此，釋藥孔徑的設(shè)計(jì)對(duì)于口服滲透泵的釋藥速率有極大的影響。（4）釋藥孔徑的設(shè)計(jì) 普通口服滲透泵制劑的表面有一個(gè)或多個(gè)釋藥孔，當(dāng)置于含水的環(huán)境時(shí)、水分在滲透壓差的作用下進(jìn)入包衣膜內(nèi)部，形成藥物溶液或混懸液從釋藥孔中釋放出來。當(dāng)藥物本身的滲透壓較小時(shí)，加入促滲透劑用來產(chǎn)生滲透壓，維持藥物釋放；促滲透聚合物具有吸水膨脹性，當(dāng)與水或液體接觸時(shí)可膨脹或溶脹，膨脹后促滲透聚合物的體積可增長2～50倍，促滲透聚合物可以是交聯(lián)或非交聯(lián)的親水聚合物，—般以共價(jià)鍵或氫鍵形成的輕度交聯(lián)為佳。（3）滲透促進(jìn)劑的選擇 滲透促進(jìn)劑是指能夠產(chǎn)生滲透壓的物質(zhì)，包括促滲透劑和促滲透聚合物兩部分，分別適用于單室滲透泵和多室滲透泵。由于滲透泵制劑的特殊工藝要求，制備過程中要使用大量有機(jī)溶劑來完成包衣過程。隨著乙?；实脑黾?，醋酸纖維素的親水性逐漸減?。和ㄟ^調(diào)整不同乙酰化率醋酸纖維素的比例，可以控制包衣膜的滲透性，從而控制藥物的釋放速率。（2）成膜材料的選擇 口服滲透泵制劑常用的成膜材料為醋酸纖維素，文獻(xiàn)報(bào)道的成膜材料尚有乙基纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇乙烯基乙酸酯和乙烯丙烯聚合物等，這些材料現(xiàn)在已經(jīng)較少使用。如氟哌啶醇不