【正文】 。 ? 中間碳鏈以 2~3個(gè)原子為好 ? 親水性部分 ? 通常為叔胺或仲胺或氮雜環(huán)， N上取代烴基為3～ 4個(gè)碳原子作用最強(qiáng)，但超過 3個(gè)碳原子刺激性增強(qiáng)。 N S O H? 中間部分 ? 該部分決定藥物的穩(wěn)定性，影響局麻藥作用時(shí)間順序： C C H 2OC SOC OOC N HO ? 作用強(qiáng)度順序： C C H 2OC SOC OOC N HO ? 在苯環(huán)與羰基之間插入 CH O破壞了苯環(huán)與羰基之間的共軛活性下降。 芳基對(duì)位給電子基取代，有利于羰基極化，局麻作用增強(qiáng)。 ? 2個(gè)甲基的真正作用是提高脂溶性和給電子效應(yīng)。 NNH 2 NOHp r o c a i n a m i d e鹽酸利多卡因（芳酰胺類） lidocaine hydrochloride C H 3C H 3N H C O C H 2 N ( C H 2 C H 3 ) 2 H C l利多卡因結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 酰胺鍵很穩(wěn)定，還加空間位阻 ? 酰胺鍵活性差，但利多卡因作用為普魯卡因的 2～ 9倍。 O NOO NOH2N b u t a c a i n ep i p e r o c a i n e? ，局麻作用比普魯卡因強(qiáng) 2倍，因脂溶性強(qiáng)，起效時(shí)間快，毒性也大。如布他卡因。 N C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2C 4 H 9H? 鍵不易水解作用時(shí)間延長(zhǎng)，如?？丝ㄒ?，美普卡因。如氯普魯卡因局麻作用比普魯卡因強(qiáng) 2倍，毒性小，穿透力強(qiáng)，是因?yàn)橐?Cl脂溶性增強(qiáng)和空間位阻作用。而莨菪醇與苯乙酸衍生物形成的酯，如阿托品和與吲哚甲酸形成的酯，如托烷司瓊，它們的結(jié)構(gòu)中莨菪醇不是活性必需的，與活性有關(guān)的是氨代烷基酯的結(jié)構(gòu)。 α 優(yōu)卡因和 β 優(yōu)卡因 H NOOOOH NOO保留苯甲酸酯 ? 1890年制得苯佐卡因具有局麻作用，在苯環(huán)上引入給電子的氨基或羥基局麻作用增強(qiáng)，如奧索卡因和新奧索仿，但這些化合物水溶性差，后來引入酯氨基合成了一系列氨基苯甲酸酯和氨代烷基酯， 1904年開發(fā)出了普魯卡因。這些事實(shí)說明，苯甲酸酯是可卡因局麻作用的重要基團(tuán)。 可卡因 NOOHOO保留莨菪烷結(jié)構(gòu)，改變?nèi)〈? ? C2上的甲氧羰基 去除 C2上的甲氧羰基仍有效，如生物堿托哌可卡因。 局麻藥的結(jié)構(gòu)類型： ? 芳酰胺類 ? 氨基醚類 ? 氨基酮類 ? 氨基甲酸酯類 ? 脒類 鹽酸普魯卡因 (芳酸酯類 ) procaine hydrochloride H 2 N C O O C H 2 C H 2 N ( C H 2 C H 3 ) 2 H C l普魯卡因的發(fā)現(xiàn)及酯類局麻藥的發(fā)展 ? 1884年 Koller發(fā)現(xiàn)可卡因具有局部麻醉作用并首先用于臨床。但是這些結(jié)合位點(diǎn)的精確定位，以及如何所有的局麻藥都作用于共同的位點(diǎn)還有待于更深入的研究。 尋找新型 H1受體拮抗劑的指導(dǎo)思想 ? 限制藥物進(jìn)入中樞 ? 提高藥物對(duì) H1受體的選擇性 ? 氨基醚類：氯馬斯汀 ? 丙胺類：阿伐斯汀 ? 三環(huán)類：氯雷他啶 ? 哌嗪類：西替利嗪 第五節(jié) 局部麻醉藥 local anesthetics ? 局部麻醉藥降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，但不影響靜息電位。氯馬斯汀和氯雷他定則對(duì)外周 H1受體有較高選擇性，避免中樞的副作用。已開發(fā)出的非鎮(zhèn)靜性抗組織胺藥包括氨基醚類中的氯馬斯汀，三環(huán)類的氯雷他定，丙胺類的阿伐斯汀和哌嗪類的西替利嗪。另外，由于 H1受體拮抗劑選擇性不夠強(qiáng)，常不同程度地呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗 5HT、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局麻等副作用。主要不經(jīng) P450代謝，所以心臟毒副作用小。 咪唑斯汀 mizolastine FNNNNH NNO作用特點(diǎn) ? 對(duì) H1受體有高度的選擇性，起效快、強(qiáng)效和長(zhǎng)效（能持續(xù)有效 24h）；同時(shí)有效抑制其它炎性介質(zhì)的釋放，包括抑制炎癥細(xì)胞的移行、減少嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，以及對(duì)花生四烯酸誘導(dǎo)的水腫表現(xiàn)強(qiáng)效、持久和劑量依賴性的抗炎作用。其中咪唑斯汀哌啶環(huán) 1位取代基空間體積較大，由于空間位阻作用，主要不經(jīng)過 P450酶系統(tǒng)代謝，減少了心臟的毒副作用。耐受性好，與受體結(jié)合解離緩慢，故藥效持久。 羥嗪 N NC lOO H合成 N N HC lC l C H 2 C H2O C H2C NN NC lOO HON NC lONK2C O31 . K O H2 . H C l2 H C l桂利嗪和氟桂利嗪 ? 除了具有 H1受體的拮抗活性外，還具有鈣離子通道阻斷作用，由于脂溶性強(qiáng)，用于改善腦缺血和缺氧。作用時(shí)間長(zhǎng)。R常見藥物 C H N NR 1R 2R 1 R 2C l C H 3 氯 環(huán) 利 嗪C l C H2C H 3美 克 利 嗪C l C H 2 C M e 3布 克 利 嗪C l C H2 C H 2 O C H 2 C O O H 西 替 利 嗪鹽酸西替利嗪 cetirizine hydrochloride C lN NOO HO2 H 2 O結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用特點(diǎn) ? 屬非鎮(zhèn)靜性抗組織胺藥，選擇性作用于H1受體，對(duì) M膽堿受體和 5HT受體的作用極小，由于易離子化，不易透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少。 ? 作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 18～ 24h，也是目前起效最快的抗組胺藥。傳統(tǒng)的吩噻嗪類抗組胺藥不僅具有 H1受體拮抗作用，還有抗膽堿和鎮(zhèn)吐作用及較強(qiáng)中樞抑制作用，還可以引起光毒化反應(yīng)。 三環(huán)類 XYNRR 39。 馬來酸雙鍵的氧化反應(yīng) （為 α ， β 不飽和酮） O HOO HOO O HOO HOH OH O ? 含有手性碳原子 S(+)活性為消旋體的 2倍，R()活性為消旋體的 1/90。 CNCC H2NHC l C H2C CC H2NH曲 普 利 啶吡 咯 他 敏NNO HHO阿 伐 斯 汀馬來酸氯苯那敏 C lNNO HOO HO體內(nèi)代謝 C lNNO叔胺類的反應(yīng) ? 馬來酸氯苯那敏與枸櫞酸醋酐試液在水浴上加熱，顯紫紅色，為叔胺類反應(yīng)?？菇M織胺作用強(qiáng)而持久，氯苯那敏、溴苯那敏的活性比非尼拉敏強(qiáng) 20倍。常見藥物 C H O C H2C H2NC H3C H3RR = － H 苯 海 拉 明－ B r 溴 馬 秦－ O C H3 甲 氧 拉 敏C H O C H2C H2NNC H3C H3C lC O C H2C H2NNC H3C H3C H3卡 比 沙 明多 西 拉 敏C lO N氯馬斯汀 丙胺類 A rA r 39。A r R常見的乙二胺類化合物 C H2N C H2C H2NC H3C H3芬 苯 扎 胺C H2NN C H2C H2NC H3C H3C H3O美 吡 拉 敏 （ 活 性 弱 ）C H2NN C H2C H2NC H3C H3曲 吡 那 敏C H2NN C H2C H2NC H3C H3C lC H2NN C H2C H2NC H3C H3SC H2NN C H2C H2NC H3C H3SC l氯 吡 那 敏美 沙 芬 林氯 吡 林c h l o r o p y r a m i n em e t h a p h e n i l e n ec h l o r o p y r i l e n e氨基醚類 A r ONRA r 39。 Ar為苯基或?qū)ξ晃娮尤〈交龋?Ar’為苯基或 2吡啶基； R,R’常為甲基或環(huán)胺 A r 39。 ? 常用的吸電子基有苯基、 2吡啶基、鹵素等。 ? 要求靠近芳香結(jié)構(gòu)的原子上應(yīng)帶有部分正電荷，可與受體形成電荷復(fù)合物。 ? 組胺 H1受體拮抗劑：抗過敏 ? 組胺 H2受體拮抗劑：抗?jié)? 組胺 H1受體拮抗劑的副作用 ? 組胺 H1受體拮抗劑對(duì)受體的選擇性不強(qiáng)，有多方面的副作用： ? 第一代抗組胺藥脂溶性較高易于透過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用。 第四節(jié) 組胺 H1受體拮抗劑 histamine H1 receptor antagonists ? 組胺 (histamine)是由組氨酸 (histidine)脫羧生成，貯存于組織的肥大細(xì)胞中。 ? 去甲腎上腺素主要表現(xiàn)為 α 受體激動(dòng)活性 ? 腎上腺素主要表現(xiàn)為 α ， β 受體激動(dòng)活性 ? 異丙腎上腺素主要表現(xiàn)為 β 受體激動(dòng)活性 ? 沙丁醇胺（叔丁基）主要表現(xiàn)為 β 2受體激動(dòng)活性 ? N上為雙烷基取代時(shí)，活性下降，毒性增加。 H ON H C H 3O Hp h e n y l e p h r i n e? 側(cè)鏈氨基被非極性烷基 R’取代時(shí)， R’基團(tuán)的大小對(duì)受體的選擇性有密切關(guān)系。 3位酚羥基比 4位重要， 4酚羥基化合物活性小。但此類藥物常常不能口服，口服后迅速被 COMT代謝失活。其中 R構(gòu)型具較大活性。該類藥物有氨基在生理 pH條件下電離為氮正離子。 39。 合成 H OOOOOOOH OOC lH C H OH C lC H 3 C O O N aOOOOOB rA c 2 OB r 2C H C l 3OOOOOP h C H 2 N H C ( C H 3 ) 3H C lH OOH OH OOH ON