【正文】 （六） 可靠性判斷標(biāo)準(zhǔn)為證明待驗(yàn)證清潔規(guī)程的可靠性，應(yīng)規(guī)定驗(yàn)證試驗(yàn)必須重復(fù)的次數(shù)（一般為連續(xù)3次），所有數(shù)據(jù)均應(yīng)符合限度標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)方法的選擇應(yīng)注意其他成分對(duì)被檢物的干擾及儀器的靈敏度。（五） 確定采樣方法及檢驗(yàn)方法為了能正確評(píng)估清潔后污染物的殘留量，選擇合適的采樣方法和正確的檢測(cè)方法是非常重要的。（三） 驗(yàn)證小組建立驗(yàn)證小組，列出驗(yàn)證小組成員名單，明確各自的職責(zé)，確定相關(guān)操作人員的培訓(xùn)要求。（二） 清潔規(guī)程待驗(yàn)證的清潔規(guī)程應(yīng)根據(jù)設(shè)備的結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品中物料的性能與特點(diǎn)在驗(yàn)證工作開始前制定。一、 清潔驗(yàn)證方案一般包括驗(yàn)證目的、清潔規(guī)程、建立驗(yàn)證小組、確定殘留物限度標(biāo)準(zhǔn)、確定采樣方法及檢驗(yàn)方法、驗(yàn)證報(bào)告等內(nèi)容。如生產(chǎn)有檢查澄明度與不溶性微粒項(xiàng)目的制劑，通常要求淋洗水符合相關(guān)劑型不溶性微粒和澄明度的標(biāo)準(zhǔn)。2. 適用范圍（1） 適用于設(shè)備表面平坦、管道多而長(zhǎng)的液體制劑的生產(chǎn)設(shè)備；（2） 適用于擦拭采樣不宜接觸到的表面，因此對(duì)不便拆卸或不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能采樣。該方法根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對(duì)最下游的一個(gè)或幾個(gè)排水口為采樣口，分別按照微生物檢驗(yàn)樣品和化學(xué)檢驗(yàn)樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時(shí)的水樣。擦拭采樣的缺點(diǎn)是很多情況下須拆卸設(shè)備后方能接觸到采樣部位。采樣驗(yàn)證程序如下：（1） 準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的500mm500mm的平整光潔的板材，一般為不銹鋼板；（2） 在鋼板上劃出400mm400mm的區(qū)域，并每隔100mm劃線，形成16塊100mm100mm的方塊；（3） %的溶液，定量裝入噴霧器；（4） 將約10ml溶液盡量均勻地噴在400400mm的區(qū)域內(nèi)；（5） 根據(jù)實(shí)際噴出的溶液量計(jì)算單位面積的物質(zhì)量（約1μg／cm2）；（6） 自然干燥或用電吹風(fēng)吹干不銹鋼板；（7） 用選定的擦拭溶劑潤(rùn)濕擦拭工具，按前述擦拭采樣操作規(guī)程擦拭鋼板，每擦一個(gè)方塊（100cm2）換一根擦拭棒，共擦6～10個(gè)方塊；（8） 將擦拭棒分別放入試管中，蓋上試管蓋，加入預(yù)定溶劑10ml，加塞，輕搖試管，并放置10min，使物質(zhì)溶出；（9） 用預(yù)定的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，計(jì)算回收率和回收率的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差。通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證采樣過程的回收率和重現(xiàn)性。用同樣溶劑潤(rùn)濕的空白擦拭棒作為對(duì)照樣品放入試管并旋緊密封，送檢。在改變擦拭移動(dòng)方向時(shí)翻轉(zhuǎn)擦拭棒，用擦拭棒的另一面進(jìn)行擦拭，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。通常設(shè)定大于25cm2。選擇溶劑時(shí)，應(yīng)注意保證擦拭采樣有較高的回收率并不得對(duì)隨后的檢測(cè)產(chǎn)生干擾。3. 擦拭溶劑擦拭溶劑用于溶解殘留物，并將吸附在擦拭工具上的殘留物萃取出來以便檢測(cè)。通過選擇適當(dāng)?shù)牟潦萌軇?、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗過程中未溶解的，已“干結(jié)”在設(shè)備表面或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來。第三節(jié) 采樣與采樣方法的驗(yàn)證清潔驗(yàn)證的另一關(guān)鍵技術(shù)難題是采樣與采樣方法的驗(yàn)證。如滅菌制劑強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)過程中降低或消除微生物及熱原對(duì)注射劑的污染，對(duì)葡萄糖、氨基酸產(chǎn)品而言，它們的殘留物對(duì)微生物生長(zhǎng)有利，因此清潔驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)確定為殘留物小于10106，最終淋洗水pH必須與原來注射用水一致，雜菌＜25CFU/ml；內(nèi)毒素＜25EU/ml。因此，殘留物成分不穩(wěn)定時(shí)制定限度標(biāo)準(zhǔn)必須考慮這類物質(zhì)對(duì)下批產(chǎn)品帶來的不利影響。清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)自然失去了意義。（四） 殘留物成分不穩(wěn)定時(shí)限度標(biāo)準(zhǔn)的確定方法上述殘留物濃度限度、生物學(xué)活性限度方法的合格標(biāo)準(zhǔn)是最難清潔物質(zhì)的殘留量或產(chǎn)品中的活性成分應(yīng)低于規(guī)定的限度，而對(duì)活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性未加考慮。（三） 肉眼觀察限度：不得有可見的殘留物清潔規(guī)程中都要求在清潔完成或某些步驟完成后目檢不得有可見的殘留物。根據(jù)臨床藥理學(xué)、毒理學(xué)和臨床應(yīng)用的統(tǒng)計(jì)和報(bào)導(dǎo)，至今尚未見到這種個(gè)體差異達(dá)到1000倍的報(bào)導(dǎo)，也就是說，即使對(duì)于某些高敏患者，MTDD的1/1000殘留量也不會(huì)產(chǎn)生藥理反應(yīng)。依據(jù)藥物的生物學(xué)活性數(shù)據(jù)——最低日治療劑量（minimum treatment daily dosage，MTDD）確定殘留物限度是制藥企業(yè)普遍采用的方法。而在實(shí)際生產(chǎn)中，殘留物并不是均勻分布的，可能存在某些特殊表面，如灌封頭，殘留物溶解后并不均勻分散到整個(gè)批中，而是全部進(jìn)入一瓶或幾瓶產(chǎn)品中。驗(yàn)證時(shí)一般采用收集清潔程序最后一步淋洗結(jié)束時(shí)的水樣，或淋洗完成后在設(shè)備中加入一定量的水（小于最小生產(chǎn)批次量），使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后采樣，測(cè)定相關(guān)物質(zhì)的濃度。殘留物濃度限度（10106）也可進(jìn)一步簡(jiǎn)化成最終淋洗水中的殘留物濃度限度為10mg/kg。（一） 分析方法能達(dá)到的靈敏度能力：殘留物濃度限度標(biāo)準(zhǔn)（10106）殘留物濃度限度標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：由上一批產(chǎn)品殘留在設(shè)備中的物質(zhì)全部溶解到下一批產(chǎn)品中所致的濃度不得高于10106。①分析方法能達(dá)到的靈敏度能力；②生物學(xué)活性限度； ③以目測(cè)為依據(jù)的限度。歐美國(guó)家采用的確定殘留量限度標(biāo)準(zhǔn)的一般性原則，目前已被世界各國(guó)普遍接受。顯然，采樣點(diǎn)應(yīng)包括各類最難清潔部位。二、 確定最難清潔部位和采樣點(diǎn)無論手工清潔方式還是自動(dòng)清潔方式，清洗過程總是先依靠機(jī)械摩擦力和清潔劑對(duì)殘留物的溶解作用，然后依靠流動(dòng)的清洗液對(duì)殘留物的沖擊作用，最終實(shí)現(xiàn)預(yù)定的清洗效果。以復(fù)方18氨基酸注射液為例，它有18種氨基酸，均為活性成分。對(duì)于一個(gè)復(fù)方制劑，處方中各種組分的活性成分殘留物對(duì)下批產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性影響更大，所以一般將殘留物中的活性成分確定為最難清潔物質(zhì)。一、 確定最難清潔物質(zhì)一個(gè)清潔過程實(shí)際上是溶劑對(duì)殘留物的溶解過程，因此最難溶解的物質(zhì)的殘留量最大，也就是最難清潔的物質(zhì)。第二節(jié) 清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)清潔驗(yàn)證是證實(shí)對(duì)某一臺(tái)確定設(shè)備按清潔程序清潔后是否合格。此外，要注意裝配期間避免污染設(shè)備和部件。7. 儲(chǔ)存 規(guī)定已清潔設(shè)備和部件的儲(chǔ)存條件和最長(zhǎng)儲(chǔ)存時(shí)間，以防止再次污染。6. 目檢　通常經(jīng)過驗(yàn)證的清潔程序應(yīng)保證清潔后的設(shè)備無可見的殘留物。5. 干燥 除去設(shè)備表面的殘留水分可防止微生物生長(zhǎng)。淋洗是用水對(duì)設(shè)備表面進(jìn)行充分沖洗，使殘留物的濃度降至預(yù)定限度以下，自動(dòng)執(zhí)行淋洗程序（包括壓力、流速、淋洗持續(xù)時(shí)間及水溫）較人工淋洗的效果可靠。為提高清洗效率，可采用多步清洗的方式，往往在兩步清洗之間插入一步淋洗操作。配制清潔劑的水可根據(jù)需要采用自來水或純化水。3. 清洗 清洗是用清潔劑以一定的操作程序除去設(shè)備上肉眼觀察不到的殘留物。預(yù)洗操作可手持水管或手持高壓噴槍，用熱自來水或經(jīng)過濾處理的自來水，持續(xù)噴淋機(jī)器的所有表面以除去所有可見的殘留物料。拆卸應(yīng)制訂包括拆卸操作步驟、示意圖等內(nèi)容的拆卸指導(dǎo)文件，以使操作人員容易理解。清潔劑和淋洗水在泵的驅(qū)動(dòng)下以一定的溫度、壓力、速度和流量流經(jīng)待清洗設(shè)備的管道，或通過專門設(shè)計(jì)的噴淋頭均勻噴灑在設(shè)備內(nèi)表面從而達(dá)到清洗的目的二、 清潔程序不管采取何種清潔方式清潔設(shè)備，都必須制定設(shè)備清潔程序，從而保證每個(gè)操作人員都能以相同的方式實(shí)施清洗，并獲得相同的清潔效果。自動(dòng)清潔方式的特征是：只要將清洗裝置同待清洗的設(shè)備相連接，即可完成整個(gè)清潔過程，亦稱在線清潔方式。很多固體制劑的生產(chǎn)設(shè)備如制粒機(jī)、壓片機(jī)、膠囊填充機(jī)，因死角較多或生產(chǎn)的產(chǎn)品易粘結(jié)在設(shè)備表面等情況而難以清潔，大多采用人工清洗方式。常用的清潔工具有能噴灑清潔劑和淋洗水的噴槍、刷子、尼龍清潔塊等。選擇清潔方法時(shí)應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備的結(jié)構(gòu)與材質(zhì)、產(chǎn)品的性質(zhì)、設(shè)備的用途及清潔方法能達(dá)到的效果等因素。驗(yàn)證的目的就是通過化學(xué)和微生物測(cè)試的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，以證明按規(guī)定方法清潔后的設(shè)備能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。清潔規(guī)程是以文件形式制定的有效清洗方法，應(yīng)包括清洗方法及影響清潔效果的各項(xiàng)具體規(guī)定，如清洗前設(shè)備的拆卸、清潔劑的種類、濃度、溫度、清洗的次序和各種參數(shù)，清洗后的檢查以及生產(chǎn)結(jié)束后等待清洗的最長(zhǎng)時(shí)間及清洗后至下次生產(chǎn)的最長(zhǎng)存放時(shí)間等。設(shè)備的清潔程度，取決于殘留物的性質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)和清洗的方法。從理論上講，不含任何殘留物的清潔狀態(tài)在實(shí)際上是無法實(shí)現(xiàn)的。第三講　清潔驗(yàn)證藥品在批生產(chǎn)過程中總會(huì)殘留若干原輔料和微生物，從而對(duì)下批產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響，因此在每道工序完成后，對(duì)制藥設(shè)備進(jìn)行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。 驗(yàn)證文件的標(biāo)識(shí)編碼原則如上已述，有關(guān)驗(yàn)證文件的編碼標(biāo)識(shí)的用詞有：VP：表示驗(yàn)證方案(validation protocol)IQ：表示安裝確認(rèn)(installation qualification)OQ：表示運(yùn)行確認(rèn)(operational qualification)PQ：表示性能確認(rèn)(performance qualification)PV：表示產(chǎn)品驗(yàn)證(product validation)或工藝驗(yàn)證(process validation)GVR：表示驗(yàn)證總報(bào)告(general validation report)P:表示計(jì)劃或方案R:表示報(bào)告S:表示小結(jié)驗(yàn)證文件的起草人員通常是驗(yàn)證組的成員，對(duì)驗(yàn)證文件的準(zhǔn)確與否承擔(dān)直接責(zé)任，包括文件中的數(shù)據(jù)、結(jié)論、陳述及參考標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、批準(zhǔn)人等。驗(yàn)證工作完成后應(yīng)寫出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。對(duì)于企業(yè)而言，驗(yàn)證文件作用:是驗(yàn)證活動(dòng)的基礎(chǔ)和依據(jù)．同時(shí)也是實(shí)施驗(yàn)證的證據(jù)。驗(yàn)證文件包括標(biāo)準(zhǔn)類的驗(yàn)證文件，如驗(yàn)證技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、 驗(yàn)證SMP(標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程)及SOP，也包括了在驗(yàn)證全過程中形成的驗(yàn)證總計(jì)劃、驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、驗(yàn)證小結(jié)、項(xiàng)目驗(yàn) 證總結(jié)及其他相關(guān)文檔或資料。在藥品包裝上需印有生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批號(hào)與有效期，其中生產(chǎn)批號(hào)應(yīng)在生產(chǎn)日期之前，生產(chǎn)日期是指產(chǎn)品最后一道包裝工序結(jié)束的日期。返工批號(hào)如20040511（R），表示2004年5月11號(hào)批為返工批號(hào)。（二）返工批號(hào)的編制由于在生產(chǎn)實(shí)際中還存在返工現(xiàn)象，因而返工產(chǎn)品的批號(hào)為年—月—日（代號(hào)）或年—月—流水號(hào)（代號(hào)），括號(hào)內(nèi)為一大寫字母，通常采用R。不同產(chǎn)品的生產(chǎn)批號(hào)的表示方式有所差異，抗生素原料產(chǎn)品批號(hào)一般為年—月—流水號(hào)（或投料日期），實(shí)例如20030614批，即2003年6月第14批生產(chǎn)的產(chǎn)品批號(hào)。2．液體制劑膏滋、浸膏、流浸膏等以灌裝(封)前經(jīng)同一臺(tái)混合設(shè)備最后一次混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。1．固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為—批。批號(hào)的劃分一定要具有質(zhì)量的代表性，并可根據(jù)批號(hào)查明該批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期和生產(chǎn)記錄，進(jìn)行質(zhì)量追蹤。第二節(jié) 批號(hào)管理一、批的定義在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。批檔案分為原物料批檔案和產(chǎn)品批檔案。按清潔SOP清洗清潔工具，做到干凈、無遺留物、于規(guī)定位置干燥、放置。4. 按清潔SOP清洗（或清掃）工具、容器，做到清潔、無異物、無物料遺留物。各狀態(tài)標(biāo)志符合清場(chǎng) 后狀態(tài)。例記錄表樣張（編號(hào)） 清場(chǎng)原始記錄 （Rev.）產(chǎn)品名稱批號(hào)規(guī)格工序地點(diǎn)日期年 月 日清場(chǎng)要求1. 各工序在更換產(chǎn)品、規(guī)格、批號(hào)時(shí)進(jìn)行清場(chǎng)。批包裝記錄在奪些企業(yè)將其與批生產(chǎn)記錄合為一起。附：批生產(chǎn)記錄主要內(nèi)容①編號(hào)；②產(chǎn)品名稱、規(guī)格；③生產(chǎn)批號(hào)；生產(chǎn)指令；④開始生產(chǎn)日期和時(shí)間，各工序半成品及成品完成的日期⑤各工序生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、操作者及檢查員姓名；⑥各工序清場(chǎng)操作記錄，操作者及檢查員姓名；⑦各工序采用的原輔料名稱、規(guī)格、質(zhì)量及數(shù)量；⑧工藝過程各種關(guān)鍵參數(shù)及產(chǎn)出數(shù)量；⑨各工序使用的設(shè)備及使用情況；⑩各工序生產(chǎn)過程質(zhì)控記錄及質(zhì)控人員姓名；⑩各工序的物料平衡及評(píng)估和說明；⑩本批產(chǎn)量；⑩本批產(chǎn)品成品檢驗(yàn)記錄及報(bào)告單號(hào)碼；⑩對(duì)特殊情況的紀(jì)要和注釋；⑩該產(chǎn)品生產(chǎn)負(fù)責(zé)人簽名。附：崗位操作記錄主要內(nèi)容①崗位操作法或SOP的名稱；②編號(hào)、頒發(fā)部門、生效日期；③產(chǎn)品名稱、所屬部門及本崗位名稱；④本崗位半成品名稱及批號(hào)、規(guī)格；⑤操作開始及完成時(shí)間；⑥上批清場(chǎng)工作記錄、操作人及檢查人姓名；⑦本崗位投入物料的品名、批號(hào)、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量情況及來源、投料人及復(fù)核人姓名；⑧本崗位操作過程、工藝條件及參數(shù)；⑨設(shè)備的清洗、運(yùn)轉(zhuǎn)情況；⑩本崗位半成品(或成品)質(zhì)控內(nèi)容及結(jié)果，質(zhì)控人員姓名及報(bào)告單編號(hào)；⑩物料平衡及差異情況說明；⑩特殊情況紀(jì)要及注釋；⑩本崗位操作人員、檢查人員及崗位負(fù)責(zé)人姓名。崗位操作記錄可與崗位操作法或SOP合在一起，便于對(duì)照操作要求及檢查；也可以表格形式作為執(zhí)行崗位操作內(nèi)容填寫。2．批生產(chǎn)記錄的整理、審核與保管 ①生產(chǎn)過程的各項(xiàng)記錄由車間按批整理后，形成批生產(chǎn)記錄交生產(chǎn)、技術(shù)部門審核，然后交質(zhì)量檢驗(yàn)部門審核，最后交質(zhì)量管理部門終審，并保存；②批生產(chǎn)記錄應(yīng)保留至產(chǎn)品有效期后一年。7．?dāng)?shù)據(jù)的修約應(yīng)采用舍進(jìn)機(jī)會(huì)相同的修約原則，即“4”舍“6”入，“5”留雙。5．品名應(yīng)寫全稱，不得簡(jiǎn)寫、或使用英文字頭等代替。4．不得撕毀與任意涂改。如無內(nèi)容時(shí)，用“/”表示。2．字跡整潔，不得使用鉛筆填寫。企業(yè)應(yīng)制訂生產(chǎn)記錄制、修訂及審核程序。二、生產(chǎn)記錄藥品生產(chǎn)應(yīng)有完整的生產(chǎn)記錄，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程、工序操作要點(diǎn)和技術(shù)參數(shù)以及制劑各生產(chǎn)工序的特點(diǎn)等內(nèi)容設(shè)計(jì)并統(tǒng)一編號(hào)。 4揮動(dòng)雙手，讓酒精揮干。 2噴霧器自動(dòng)開啟，翻動(dòng)雙手掌，使酒精均勻噴在雙手掌上各處。6對(duì)著鏡子檢查衣領(lǐng)是否已翻好，拉鏈?zhǔn)欠褚牙梁聿?，帽和口罩是否已戴正?4走到鏡子前，取出潔凈工作帽，對(duì)著鏡子戴帽子，注意把頭發(fā)要全部塞入帽內(nèi)。 2取出潔凈工作衣，穿上，拉上拉鏈。 6走到電熱烘手機(jī)前，伸手掌至烘手機(jī)下8cm10cm地方，電熱烘手機(jī)自動(dòng)開啟，上下翻動(dòng)雙手掌，直到雙手掌烘干為止。 4翻動(dòng)雙手掌，用眼檢查雙手是否已清洗干凈。雙手觸摸清潔劑后，相互摩擦，使手心、手背及手腕上5cm的皮膚均勻充滿泡沫，摩擦約10秒鐘。 5 洗手1走到洗手池旁