【正文】 這些“藥效特征元素”是配體與受體發(fā)生相互作用時(shí)的活性部位，它們可以是某些具體的原子或原子團(tuán)，比如氧原子、羥基、羰基等，也可以是抽象的化學(xué)功能結(jié)構(gòu)，如疏水團(tuán)、氫鍵給體、氫鍵受體等?；谂潴w的藥物設(shè)計(jì)常用方法：（1）藥效團(tuán)模型（2）定量構(gòu)效關(guān)系（3）虛擬篩選（針對(duì)重要疾病特定靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)模型，從現(xiàn)有小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中，搜尋與靶標(biāo)生物大分子結(jié)合或符合QSAR 模型的化合物，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)篩選研究。（2）如何評(píng)價(jià)對(duì)接分子之間的結(jié)合強(qiáng)度：①非鍵作用能②基于分子表面的溶劑化計(jì)算③半經(jīng)驗(yàn)的自由能計(jì)算可以利用打分函數(shù)第六章 基于配體的藥物設(shè)計(jì)（間接設(shè)計(jì)法）計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(Computer Aided Drug Design, CADD)，是藥物化學(xué)的一個(gè)分支，是以計(jì)算機(jī)作為操作界面和輔助手段，利用計(jì)算化學(xué)、分子圖形學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)和數(shù)據(jù)庫(kù)等技術(shù)，研究藥物和受體的相互作用，發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)新的生物活性分子的方法，在先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化合成中起重要作用。分子對(duì)接中構(gòu)象搜尋的主要方法：蒙特卡羅法，遺傳算法，模擬退火法，系統(tǒng)搜索和片段生長(zhǎng)法。受體結(jié)構(gòu)由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜，計(jì)算冗長(zhǎng)，一般不計(jì)其構(gòu)象變化。）；（3）柔性對(duì)接（度很高，速度慢，適合于揭示配體受體間的動(dòng)態(tài)結(jié)合過(guò)程以及深入的作用機(jī)制分析，不能用于高通量篩選。分子對(duì)接的分類(lèi)：（1）剛性對(duì)接：研究體系的構(gòu)象不發(fā)生變化（精度不高，但速度快，適合于針對(duì)大容量數(shù)據(jù)庫(kù)的快速虛擬高通量篩選。在一定意義上，氫鍵和靜電作用表征了配體受體結(jié)合部位的化學(xué)互補(bǔ)性，而范德華作用表征了相互間形狀互補(bǔ)的疏水相互作用。結(jié)合自由能的變化與系統(tǒng)的焓和熵的關(guān)系為：ΔG結(jié)合=ΔH結(jié)合TΔS結(jié)合在對(duì)接的過(guò)程中，通常忽略熵效應(yīng)的變化，而焓變通常只考慮配體與受體結(jié)合部位的相互作用能(ΔE相互作用)。分子對(duì)接的用途：（1）研究分子間的結(jié)合模式（2）預(yù)測(cè)分子間的結(jié)合能力（3）藥物設(shè)計(jì)(先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)或者改造)（4）蛋白質(zhì)工程分子對(duì)接的原理：藥物與受體分子的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化(ΔG結(jié)合)，結(jié)合的自由能變化與藥物受體復(fù)合物的解離常數(shù)的對(duì)數(shù)成線性關(guān)系。是從虛擬庫(kù)中篩選苗頭和先導(dǎo)化合物的重要方法。 HANSCHFUJITA法的限制：（1）只考慮化合物與受體的作用位點(diǎn)，而不考慮化合物化合物與受體結(jié)合時(shí)的構(gòu)象變化（2）所有參數(shù)只能表達(dá)二維意義上的結(jié)構(gòu)特征，不能表征三維特征；不能定量的解釋三維結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系（3）只能用于先導(dǎo)物的優(yōu)化，不能用于先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)。Kubinyi雙線性模型：該模型與Hansch的拋物線模型的不同點(diǎn)是曲線的上升及下降部分均為直線，僅在最適logP0附近為拋物線，且兩直線的斜率根據(jù)數(shù)據(jù)的分布情況而變化，而不是像拋物線那樣上升和下降兩部分為對(duì)稱的弧線，因此對(duì)數(shù)據(jù)可更好地?cái)M合。③van der Waals參數(shù)，用van der Waals體積（Vs）和半徑（rv）來(lái)表示基團(tuán)的實(shí)際大小，van der Waals半徑和Taft Es值用作立體參數(shù)的主要缺點(diǎn)是具有這些常數(shù)的基團(tuán)數(shù)目很有限。氫的Es值為零，基團(tuán)越大，Es值越負(fù)。 立體參數(shù)：反映所代表基團(tuán)的大小及它對(duì)配體受體位相互作用接近的影響。①Hammett取代常數(shù)(σ)反映芳環(huán)間位或?qū)ξ簧蟼?cè)鏈取代基的影響(共軛效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)之和)，σ為正值表示為吸電子基；負(fù)值表示為推電子基。隨著脂溶性增加，到達(dá)作用部位的概率也逐漸增加，達(dá)高峰后，又由于親脂性過(guò)大，則藥物難以在水相中運(yùn)轉(zhuǎn)，而在脂肪組織中含量增加，使到達(dá)作用部位的概率又下降，所以藥物需要適當(dāng)?shù)氖杷?，活性最大時(shí)的疏水性為最適π值(logP0 )。疏水參數(shù)π是被取代的化合物的脂水分配系數(shù)（正辛醇水）（logP）與未取代的母體化合物的脂水分配系數(shù)之差。Hansh回歸方程（即多元線性回歸方程，又稱二維定量構(gòu)效關(guān)系）提出了同源物的生物活性與各種取代基的理化參數(shù)之間的依賴關(guān)系，采用最小二乘法經(jīng)多重回歸，用與自由能相關(guān)的參數(shù)方程表示也就是線性自由能相關(guān)方法。）②基于分子性質(zhì)的計(jì)算方法（注意：含羧基等極性基團(tuán)的分子在疏水過(guò)程中包含電離、水合和形成離子對(duì)等現(xiàn)象，其logP的計(jì)算偏差較大。（2）薄層色譜法（原理是logP與色譜保留指數(shù)RM具有線性關(guān)系）；（3）反相高效液相色譜法；（4）估算方法 ①碎片加合性法（原理是把分子劃分為基本片段，每種特定的基本片段具有特定的貢獻(xiàn)值，整個(gè)分子的logP值是其所含的所有片段貢獻(xiàn)的加和。搖動(dòng)一個(gè)裝有兩種互不相溶溶劑和一種溶質(zhì)的燒瓶，待達(dá)到平衡后，分析溶質(zhì)在其中一相或兩相中的濃度。疏水常數(shù)的定義：化合物在脂水兩相中平衡濃度之比，通常將分子在水正辛醇體系中的分配系數(shù)logP作為疏水性的度量，選擇水－正辛醇體系是由于該體系與生物體系相似。對(duì)于被除去的數(shù)據(jù)點(diǎn)應(yīng)給以合理的解釋?zhuān)唬?）定量構(gòu)效關(guān)系的研究不能代替藥物設(shè)計(jì)的所用工作，也不能發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)全新的先導(dǎo)化合物，對(duì)于一個(gè)全新的化合物也無(wú)法預(yù)測(cè)他的生物活性，這一方面可以通過(guò)三維定量構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行。一般認(rèn)為，結(jié)構(gòu)相近的同源物，其在體內(nèi)的作用機(jī)制是相同的；（2）只能預(yù)測(cè)同源物的生物活性，對(duì)于非同源物由于作用機(jī)制不同不能預(yù)測(cè)；（3）在預(yù)測(cè)生物活性方面并不都是成功的。2DQSAR限制：使用前提（1）假定化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性之間存在一定的關(guān)系，也就是說(shuō)，結(jié)構(gòu)和活性之間存在函數(shù)關(guān)系（2）根據(jù)已知化合物結(jié)構(gòu)—活性數(shù)據(jù)建立的函數(shù)，可以外推置新的化合物（3）化合物的結(jié)構(gòu)可用適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)描述符來(lái)表示（4）所有化合物的限速反應(yīng)均相同（5）化合物與酶或受體結(jié)合時(shí)，藥物、酶或受體所引起的構(gòu)象變化不予考慮（6）與受體親和力有關(guān)的線性自由能參數(shù)的具有加和性（7）藥物在體內(nèi)代謝的差異均予以忽略。（3）非線性變換（4）因子分析 和主成分分析相當(dāng)類(lèi)似，利用相關(guān)系數(shù)矩陣以少數(shù)幾個(gè)互不相關(guān)的主因子來(lái)代表原始變量所提供的信息。對(duì)樣本分類(lèi)的方法為Q型聚類(lèi)方法，對(duì)變量分類(lèi)的方法為R型聚類(lèi)分析法。當(dāng)化合物結(jié)構(gòu)差別較大時(shí)，由于描述符類(lèi)型過(guò)多且難以產(chǎn)生相關(guān)性，此時(shí)有模式識(shí)別：以建立能區(qū)分活性種類(lèi)的判別函數(shù)為目的。如果方程的S值較實(shí)際測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)偏差小，表明數(shù)據(jù)擬合得較理想。 數(shù)據(jù)擬合后所得方程的好壞也可用R2和S兩種統(tǒng)計(jì)量來(lái)判斷。一般認(rèn)為n至少是k的4倍或5倍以上，就是說(shuō)1個(gè)自變量要求因變量有4～5個(gè)觀察值對(duì)應(yīng)，以消除偶然相關(guān)的影響。當(dāng)n相對(duì)于k不很大時(shí)，會(huì)獲得較大的R值，即容易產(chǎn)生偶然相關(guān)。 因變量與自變量總體相關(guān)并不意味因變量與每個(gè)自變量都顯著相關(guān)，因此還需按上述方法對(duì)偏回歸系數(shù)作顯著性檢驗(yàn)。方程的顯著性檢驗(yàn)可用復(fù)相關(guān)系數(shù)取值R斷定。 線性關(guān)系的判別：因變量與自變量之間是否存在線性關(guān)系，可通過(guò)對(duì)回歸系數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)來(lái)斷定。擬合函數(shù)的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)也是這種分析的一部分?；貧w分析：是對(duì)一組數(shù)據(jù)進(jìn)行最小二乘擬合處理并建立函數(shù)關(guān)系的過(guò)程?？捎觅|(zhì)譜的質(zhì)荷比作為描述符。（2）分子片段描述符 描述符將分子中某一特征片斷，如原子片斷、環(huán)片斷以及亞結(jié)構(gòu)片斷作為描述符代碼，是一種拓?fù)鋵W(xué)范疇的描述符。③立體參數(shù) Taft立體參數(shù)：Es=lg?(kx/kH)A Es越小，表示體積越大，水解速度越慢。通過(guò)搖瓶法和HPLC法測(cè)定。 QSAR數(shù)據(jù)主要由兩部分組