【正文】 。 New Eng J Med, 2022 348(14) 作用 機(jī)理 ? 減輕心肌間質(zhì)纖維化，改善心肌順應(yīng)性 ? 改進(jìn)心室傳導(dǎo)的同步性，改善心臟功能 ? 增加細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度，防止惡性心律失常發(fā)生 ? 提高副交感神經(jīng)活性，降低循環(huán)兒茶酚胺濃度 常用藥物 eplerenone 用法： 2550mg/天 口服 螺內(nèi)酯 用法： 20mg/天 口服 2022指南修訂 ? 射血分?jǐn)?shù) ≤40%、心梗后無明顯腎功能不全或高鉀血癥者 ,已接受治療劑量的 ACEI和 β受體阻滯劑 ,同時伴有糖尿病或心衰 ,建議應(yīng)用醛固酮拮抗劑 (classⅠ level A) 鎂劑在急性心肌梗死中的應(yīng)用 鎂與急性心肌梗死 AMI 尸解證實 ,AMI 病人心肌鎂含量明顯降低 Dyker 等報道 342 位 AMI 者 46 %存在低鎂血癥 Kafka 報道僅為 6 % Rasmussen通過對 AMI患者補(bǔ)充鎂劑與尿鎂差值計算 發(fā)現(xiàn) AMI患者盡管血清鎂正常，仍存在全身鎂缺乏 AMI時鎂缺乏的機(jī)理 ATP 心肌缺血 ATP合成少 缺血組織 H+ 濃度增高 交感神經(jīng)興奮 刺激 β受體 ATP 消耗 ATP 丟失 鎂 促進(jìn)ATP分解 腎上腺素增多 脂肪分解， 脂肪酸形成 脂肪酸與鎂鰲合 鎂劑在 AMI治療中的作用 ? 1 抗心律失常作用 ? ,增加冠脈血流 ,降低心臟后負(fù)荷 ? ,抑制冠脈內(nèi)血栓形成 ? 4. 維持細(xì)胞內(nèi)外正常鉀、鈣濃度 ,減輕鈣超載 ? 5. 提高心肌能量產(chǎn)生，維持心肌正常能量代謝 6. 減少心肌兒茶酚胺分泌，縮小梗死面積 7. 抗動脈粥樣硬化作用 鎂劑應(yīng)用時間 ： 尚處于爭議中， 眾多實驗表明在發(fā)病 6小時內(nèi)開始補(bǔ)鎂可能更有幫助，國外有研究發(fā)現(xiàn)，鎂的抗血小板作用僅在心肌再灌注治療前應(yīng)用才有效 。 他汀藥物療效與安全性 ? 從 4S到 A to Z ， TNT， IDEAL 等試驗均發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者早期，強(qiáng)化降脂治療 可以顯著降低冠脈事件的發(fā)生，且隨應(yīng)用時間越長獲益越大。 改善血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張功能 ? 他汀類藥物可以增加一氧化氮合成酶的表達(dá)和活性，增加 eNOS mRNA的穩(wěn)定性，減少氧化修飾低密度脂蛋白對 eNOS的負(fù)向調(diào)節(jié)； ? 他汀類藥物還可通過抑制Ｌ 羥甲戊酸 (ＭＶＡ ) (主要的膽固醇前體 )的生物合成而使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生更多的ＮＯ。 ? 他汀可促進(jìn)粥樣硬化斑塊內(nèi)組織型基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)抑制劑 Ｉ的產(chǎn)生 ,增加膠原物質(zhì)的形成 ,同時顯著減少氧化的脂質(zhì)、ＭＭＰ s,從而穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊。人體及動物實驗表明， HMGCoA還原酶抑制劑能使細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量減少，從而刺激細(xì)胞合成 LDL受體加速，使細(xì)胞膜 LDL受體數(shù)目增多及活性增強(qiáng)，導(dǎo)致血中 VLDL殘粒及 LDL的清除加速。 ? 肝細(xì)胞表面的特異 LDL受體，是脂蛋白循環(huán)的 VLDL殘粒及LDL清除的主要途徑。 HMGCoA還原酶抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)中的開放酸部分，與 HMGCoA極為相似，對膽固醇生物合成限速酶 — HMGCoA還原酶有特異的競爭性抑制作用。 氟伐他汀 (fluvastatin) 來適可 2080mg/d, 每晚頓服 阿托伐他汀 (atorvastatin) 立普妥 1080mg/d, 每日一次 【 他汀類 】 降脂機(jī)制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，減少肝 VLDL合成 /分泌，抑制膽固醇合成。 2022指南修訂 ? 除非具有禁忌證 ,所有左室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)≤40%、以及患有高血壓、糖尿病或慢性腎病的 STEMI患者應(yīng)開始并持續(xù)應(yīng)用 ACEI (classⅠ level A) ? 除非具有禁忌證 ,非低危 (低危定義為 LVEF正常、心血管危險因素控制良好、已接受血運重建 )患者應(yīng)開始并持續(xù)應(yīng)用ACEI (classⅠ level B) ? 低危患者可考慮應(yīng)用 ACEI (classⅡ a level B) ? ARB的應(yīng)用 : LVEF≤40%的心?；颊呋蛐乃セ颊卟荒苣褪蹵CEI時應(yīng)使用 ARB (classⅠ level A) ? 高血壓患者不能耐受 ACEI時使用 ARB可獲益 (classⅠ level B) ? 收縮障礙性心衰可考慮聯(lián)合應(yīng)用 ACEI和 ARB (classⅡ b level B) AMI藥物治療 ? 挽救瀕死心肌 再灌注治療 ? 防止再梗死 抗栓治療 ? 降低心臟負(fù)荷 硝酸酯類、 β受體阻滯劑 ? 減少心肌氧耗 β受體阻滯劑 ? 預(yù)防心肌重構(gòu) ACEI amp。 AT1RA分三類： 二苯咪唑類： Losartan氯沙坦，科素亞 非二苯唑類： Eprosartan伊貝沙坦，安搏維 非雜環(huán)類： Valsartan纈沙坦，代文 ARB與 ACEI相比的優(yōu)越性 ARB可以阻斷 AT1受體所介導(dǎo)的各種功能，作用完全，不引起緩激肽和 P物質(zhì)的蓄積，干咳副作用明顯減少。 血管緊張素受體拮抗劑 （ AT1RA ） (ARB) 血管緊張素 II受體有兩個亞型： AT1和 AT2，血管緊張素受體拮抗劑選擇性阻斷 AT1受體。 ACEI的缺陷 ACEI只是部分阻斷AngII的生成（除 ACE外， AngII合成還有胃促胰酶途徑） ACEI是競爭性拮抗劑，可使 AngI增高， AT受體上調(diào)，對 AngII的敏感性?。 注意電解質(zhì)平衡，最好不與貯鉀利尿劑聯(lián)用，也盡量不與非甾體類抗炎藥合用。 ARB ? 調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊 調(diào)脂藥物 AT1 AT2 胃促胰酶 腎素 抑制劑 ARB 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ ACEI）的作用機(jī)制 血管緊張素原 (肝臟 ) 血管緊張素 Ⅰ ACEI 血管緊張素 Ⅱ 緩激肽 羧氨酸 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的分類 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 ? 含巰基的 ACEI：卡托普利 ? 含羧基的 ACEI：依那普利、西拉普利、培哚普利、喹那普利等； ? 含膦酸基的 ACEI：福森普利。 硝酸酯類藥物的藥理作用 硝酸酯類藥物禁忌癥 ? 硝酸酯類藥物過敏； ? 休克； ? 嚴(yán)重低血壓； ? 伴低血壓的急性心力衰竭； ? 急性心肌梗塞并發(fā)舒張壓明顯降低者（特別是右室心肌梗塞）； ? 心包填塞及縮窄性心包炎； ? 肥厚梗阻性心肌?。? ? 青光眼； AMI藥物治療 ? 挽救瀕死心肌 再灌注治療 ? 防止再梗死 抗栓治療 ? 降低心臟負(fù)荷 硝酸酯類、 β受體阻滯劑 ? 減少心肌氧耗 β受體阻滯劑 ? 預(yù)防心肌重構(gòu) ACEI amp。 ? 當(dāng)冠狀動脈狹窄 90%時，通過擴(kuò)張側(cè)支增加缺血區(qū)血流。 ? 大劑量擴(kuò)張阻力小動脈，降低血壓，減輕心臟后負(fù)荷。 激活血管平滑肌上的鳥苷酸環(huán)化酶 催化細(xì)胞內(nèi)三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸腺苷 促使鈣離子進(jìn)入肌漿網(wǎng)和細(xì)胞外，造成血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張 ? 小劑量擴(kuò)張靜脈系統(tǒng)減輕心臟負(fù)荷，降低心肌耗氧量。 ? 1999年在德國柏林舉行硝酸酯 120年臨床應(yīng)用紀(jì)念大會。 ? 自 1879年 William Murreli 首次報告硝酸甘油（ Nitroglycerin， NTG）治療心絞痛。如介于 8~12小時 ,則應(yīng)靜脈給予依諾肝素 mg/kg (class B) 已接受抗凝、擬行 PCI的患者 ,可推薦方案 2022 修訂指南 ( 抗凝治療 ) AMI藥物治療 ? 挽救瀕死心肌 再灌注治療 ? 防止再梗死 抗栓治療 ? 降低心臟負(fù)荷 硝酸酯類 藥 ? 減少心肌氧耗 β受體阻滯劑 ? 預(yù)防心肌重構(gòu) ACEI amp?；沁_(dá)肝癸鈉維持劑量治療應(yīng)該在住院觀察期間持續(xù)使用至 8天 （ level B） 2022 修訂指南 ( 抗凝治療 ) ? 術(shù)前使用 UFH者 ,根據(jù)手術(shù)需要可予以 UFH再次靜脈推注 ,但同時進(jìn)行血小板糖蛋白 (GP)Ⅱ b/Ⅲ a受體拮抗劑的協(xié)同抗凝 。 4 使用方便 ,可在院外皮下注射 ,根據(jù)體重調(diào)整劑量 ,無需實驗室監(jiān)測 。 2 生物活性和劑量 反應(yīng)較易預(yù)測 較少與血漿蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合。 ? 已作為抗深靜脈血栓藥物在歐洲上市 Arixtra174。 普通肝素 15000 法安明 Dalteparin 6000 5400 速避凝 Nadroparin 4500 克賽 Enoxaparin 4300 抗因子 IIa活性 對血小板因子 4的敏感性 非特異性結(jié)合 抑制凝血酶的產(chǎn)生 18個糖單位 抗因子 Xa活性 對血小板因子 4的耐受性 無非特異性結(jié)合 較少抑制凝血酶的產(chǎn)生 低分子肝素的分子量分布與其 抗凝活性的關(guān)系 分子量 用法 法安明 Dalteparin 6000 100U/10kg Q12h iH 速避凝 Nadroparin 4500 Q12h iH 克賽 Enoxaparin 4300 1mg/kg Q12h iH 普通肝素與低分子肝素： 低分子肝素 2:1 4:1 長 固定 高 無需 低 小 抗 Xa:IIa 活性比值 血漿半衰期 清除率 生物利用度 需 aPTT 監(jiān)測 對 PF4 的敏感性 對血小板抑制作用 普通肝素 1:1 短 不固定 低 需要 高 大 超低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉 (Fondaparinux) 戊糖 ? 一個完全人工合成的抗凝藥， Xa因子抑制劑 ? 主要以藥物原型由尿液排出， 健康人中半衰期 t189。 ? UFH與 LMWH的抗凝活性、藥物動力學(xué)特性以及其它生物學(xué)方面的所有差異都來自于 LMWH結(jié)合力較低。 肝素與血小板因子 4(PF4)結(jié)合，形成了與 HIT抗體結(jié)合的抗原，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng) . 分子量在 4200 Da以上的肝素具有引起 HIT的潛在可能 (14個糖單位） 。 肝素的局限性 (1) ? 藥代動力學(xué)局限性 —— 肝素可與血漿蛋白 、 巨噬細(xì)胞 、 內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì) 結(jié)合 ， 使肝素的抗凝效應(yīng)個體差異極大 ， 必須監(jiān)測 APTT 肝素的局限性 (2) ? 物理學(xué)局限性 —— 肝素對與血小板或凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的因子 Xa不起作用 . 無法滅活與纖維蛋白或細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合 IIa,一旦 停用肝素或血漿肝素水平下降 ， 結(jié)合的 IIa造成凝 血活性的反彈 ， 是血栓再閉塞的重要原因 肝素的局限性 (3) ? 生物學(xué)局限性 —— 包括骨質(zhì)疏松癥和血小板減少癥 (HIT)。 在肝臟中被肝素酶所代謝 ， 少量由腎排泄 。 肝素在不同條件下分別可促進(jìn)或抑制血小 板聚集 【 臨床藥理 】 口服不吸收 。 抗凝血藥 2022 修訂指南 ( 關(guān)于抗血小板藥物治療) ? 不管是否接受再灌注治療，除口服阿司匹林以外，每天加服氯吡格雷 75 mg（ class I， level A） ,氯吡格雷的治療時間至少為 14天 （ level B） ? 考