細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病(參考版)
2025-02-24 23:16本頁(yè)面
【正文】 ） 羥自由基（ OH.） 過(guò)氧化氫（ H2O2）等 ?氧化損傷 氧化應(yīng)激 (oxidative stress) 電離輻射等 氧自由基 生物大分子氧化損傷 細(xì)胞凋亡異常發(fā)生機(jī)制 86 氧化應(yīng)激致細(xì)胞凋亡的機(jī)制 : ?引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡及線粒體損傷 ?促進(jìn)凋亡基因的表達(dá) ?激活 Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶 ?損傷 DNA，激活 P53基因 ?脂質(zhì)過(guò)氧化作用損傷細(xì)胞膜 87 ?鈣穩(wěn)態(tài)失衡 胞內(nèi) Ca2+濃度升高 TNFα,抗 CD3抗體等 ?激活核酸內(nèi)切酶 ?激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶 ?Ca2+使 DNA易被切割 ?促凋亡基因表達(dá) 細(xì)胞凋亡 88 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等 死亡受體通路 線粒體通路 ?線粒體損傷 89 凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相關(guān)基因激活 細(xì)胞凋亡的執(zhí)行 凋亡細(xì)胞的清除 凋亡誘導(dǎo)因素 (+) 細(xì)胞凋亡異常發(fā)生機(jī)制 ?氧化損傷 ?鈣穩(wěn)態(tài)失衡 ?線粒體損傷 ?死亡受體的激活 90 細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病 ?細(xì)胞凋亡不足 ?細(xì)胞凋亡過(guò)度 ?細(xì)胞凋亡不足與過(guò)度并存 “該死的細(xì)胞沒死” “不該死的細(xì)胞死了” 91 ?細(xì)胞凋亡不足 ?腫瘤 “該死的細(xì)胞沒死” 凋亡抑制 Bcl2基因表達(dá)增加 P53基因 突變或缺失 細(xì)胞 癌變 增殖失控 腫瘤形成 92 ?病毒感染性疾病 ?細(xì)胞凋亡不足 “該死的細(xì)胞沒死” ?腫瘤 o凋亡促進(jìn)基因的 P53失活 o凋亡抑制基因 bcl2的過(guò)表達(dá) o滅活 ICE痘病毒產(chǎn)生 ICE的抑制物 93 ?細(xì)胞凋亡過(guò)度 ?心血管疾病 ?心肌缺血與缺血 再灌注損傷 “不該死的細(xì)胞死了” 心肌細(xì)胞凋亡的可能機(jī)制： o氧化應(yīng)激 o缺血缺氧 → 死亡受體 Fas表達(dá)顯著上調(diào) o缺氧 → P53基因激活 94 ?細(xì)胞凋亡過(guò)度 ?心血管疾病 ?心肌缺血與缺血 再灌注損傷 ?心力衰竭 ?病毒感染 ?HIV感染 ?SARS冠狀病毒感染 ?神經(jīng)元退行性疾病 ?阿爾茨海默氏病 ?帕金森氏病等 “不該死的細(xì)胞死了” 95 ?細(xì)胞凋亡不足與過(guò)度并存 ?動(dòng)脈粥樣硬化 (atherosclerosis,AS) 致病因素 血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過(guò)度 平滑肌細(xì)胞凋亡相對(duì)不足 粥樣硬化灶形成 96 細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義 防治思路 凋亡不足 凋亡過(guò)度 凋亡誘導(dǎo)因素 凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相關(guān)基因激活 細(xì)胞凋亡的執(zhí)行 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 抑制細(xì)胞凋亡 (+) 氧化損傷 鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷 () () 97 細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義 ?合理利用凋亡相關(guān)因素 ?用外源性 TNF誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡治療白血病 ?用神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療阿爾茨海默氏病 98 細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義 ?合理利用凋亡相關(guān)因素 ?干預(yù)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ?用阿霉素刺激腫瘤細(xì)胞表達(dá) Fas， 促使腫瘤細(xì)胞凋亡 ?用環(huán)胞霉素 A阻抑線粒體跨膜電位下降 和防止 PTP開放防止細(xì)胞凋亡 99 細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義 ?合理利用凋亡相關(guān)因素 ?干預(yù)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ?調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因 ?向腫瘤細(xì)胞導(dǎo)入野生型 p53基因， 促使腫瘤細(xì)胞凋亡 100 細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義 ?合理利用凋亡相關(guān)因素 ?干預(yù)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ?調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因 ?控制凋亡相關(guān)的酶 ?用鋅抑制核酸內(nèi)切酶和 caspases 的活性治療 AD和 AIDS ?用鈣阻滯劑抑制核酸內(nèi)切酶和 caspases 防治缺血再灌注損傷 。 ?凋亡蛋白酶 caspase的激活 50 核小體 30nm 染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu) DNA片段長(zhǎng)度約為 200bp 酶切點(diǎn) 51 細(xì)胞凋亡的生化改變 ?內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活 DNA片段化 DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成 180200bp或其整倍數(shù)的片段。 39 ?腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制 ?Cyclin的過(guò)表達(dá) ?CDK的增多 ?CDI表達(dá)不足和突變 ?檢查點(diǎn)功能障礙 ?細(xì)胞增殖過(guò)度與腫瘤 G1/S檢查點(diǎn)功能障礙 P53突變 G2/M檢查點(diǎn)功能障礙 40 ?腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制 ?Cyclin的過(guò)表達(dá) ?CDK的增多 ?CDI表達(dá)不足和突變 ?檢查點(diǎn)功能障礙 惡性增殖 ?細(xì)胞增殖過(guò)度與腫瘤 41 ?細(xì)胞增殖缺陷 ?細(xì)胞增殖過(guò)度與腫瘤 ?糖尿病腎病細(xì)胞增殖缺陷的機(jī)制 ?P27過(guò)表達(dá) 細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病 CDK4,6 /cyclinD 高糖 TGFβ P21 p27 （ ） 細(xì)胞增殖 （ ） 糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病、再生障礙性貧血等 42 ?細(xì)胞增殖缺陷 ?細(xì)胞增殖過(guò)度與腫瘤
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