【正文】 因此，現(xiàn)有的含銅 IUD 存在的問題主要有：植入初期銅離子的 “爆釋 ”、金屬銅與子宮內(nèi)膜直接接觸影響子宮內(nèi)膜形態(tài) [53, 54]、金屬銅的有效利用率不高 [55, 56]、金屬銅表面會(huì)沉積大量沉積物。只有銅離子具有避孕作用，因此 對(duì)于一定的銅腐蝕總量而言，提高溶液中銅離子的含量，將提高避孕效果。 銅在水溶液中腐蝕時(shí)將在其表 面 形成 Cu2O 等氧化膜和在溶液中釋放銅離 31 子，在一定條件下， Cu2O 將進(jìn)一步氧化為 CuO。這種初期銅的過量釋放導(dǎo)致宮腔液中的銅離子濃度比正常時(shí)候高出數(shù)倍甚至數(shù)十倍，過高的銅離子濃度不但不再增強(qiáng)含銅 IUD 的避孕效果，反而會(huì)加重子宮內(nèi)膜的炎癥和組織損傷，使子宮內(nèi)膜局部纖溶活性增加，最終引起不少副作用，如出血、 下腹疼痛、月經(jīng)不調(diào)、盆腔炎癥等 [50]。研究還表明，氧含量的作用 亦 不容忽視，當(dāng)氧分壓超過 大氣壓后，銅腐蝕速率加速。 d－ 1。當(dāng)模擬宮腔液中同時(shí)含有血清蛋白和尿素后，第一天銅的腐蝕速率為 255 μg d－ 1，第 30 日 的腐蝕速率為 15 μg d－ 1。研究表明 [49]，在由碳酸鹽、磷酸鹽、氯化物、葡萄糖和尿素組成的模擬宮腔液中，第 1 日 銅腐蝕速率為 9 μg 國(guó)內(nèi)外研究人員對(duì)活性金屬銅 IUD 在模擬宮腔液中的腐蝕行為和銅離子的釋放過程進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究 。其避孕效果隨繞在支架上的銅的表面積的增加而增加，表面積過大，副作用也相應(yīng)增加，同時(shí)為克服銅絲易裂的缺點(diǎn)，逐漸以銅套取代銅絲。 帶銅 IUD 是以塑料或硅橡膠為支架 ， 能持續(xù)緩慢釋放有生物活性的銅離子于子宮內(nèi)，其避孕機(jī)理可能 與 一定濃度銅離子與子宮內(nèi)膜接觸， 釋放 細(xì)胞溶解酶，干擾 胚胞著床 有關(guān)?；钚?IUD 主要有兩種類 30 型：帶活性金屬的 IUD 和藥物緩釋 IUD。 IUD 的種類大致可分為惰性和 活性兩類 [48]：惰性 IUD 主要有不銹鋼 IUD、不銹鋼宮型 IUD 以及金屬塑環(huán)型等，化學(xué)性能穩(wěn)定， 具有 便于消毒，上、取方便，在機(jī)體內(nèi)不易變質(zhì)，可長(zhǎng)時(shí)間放置，副反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。 g－ 1 應(yīng)為最佳選擇。因此，設(shè)計(jì)植入劑 5 g 可使血藥濃度持續(xù) 6 周達(dá)治療水平， CXA 組分為 360 mg d－ 1根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)釋藥趨勢(shì)，預(yù)期高載 藥量的 VPGs釋藥時(shí)間可達(dá)到 1 月以上。 9 預(yù)計(jì)釋放持續(xù)時(shí)間（ 80 ％釋放）（天） 22 10 50 35 46 98 注：第 1 天和第 2 天： 3 次釋放實(shí)驗(yàn) mean177。 54 124177。 73 67177。 6 第 3～ 7 天平均釋放量（ μ g） 113177。 192 182177。 52 257177。 25 第 2 天釋放量（ μ g） 202177。 140 1160177。 950 1310177。 g－ 1） 第 1 天釋放量（ μ g） 1640177。 表 819 VPGs 的藥物釋放行為（ VPGs 的質(zhì)量： 1 g） E80 濃度 （ mg d－ 1 的 CXA 的緩釋劑。長(zhǎng)期給藥中，初始的快速釋放有益于確保 CXA 起效較為迅速，而以后的緩釋作用可以保持療效 [47]。 d－ 1 具有抗乳腺癌作用 [43, 44]。 以下實(shí)驗(yàn)有助于確定 CXA 緩釋劑的治療劑量，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明 100 μ g Bauer 等 [42]報(bào)導(dǎo)以陰離子高分子化合物羧甲基纖維素為載體，制備 CXA 緩釋劑型，隨其組成比例不同，體外釋放率在 168 hr 內(nèi)為 23～ 76％。 LHRH 激動(dòng)藥如曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林等均有緩釋劑型上市，而其緩釋劑型多以 PLGA 或 PLA 制備成微囊或植入劑，以達(dá)到 1～ 3 個(gè)月的緩釋作用[40, 41]。釋放動(dòng)力學(xué)的變化表明此相互作用在 mg而含高濃度 CXA 的溶蝕較慢，在初始釋放階段后就轉(zhuǎn)為為零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放。 VPG 的組成變 化決定了溶蝕特點(diǎn)的不同。而自發(fā)聚集又導(dǎo)致 VPG 復(fù)合物總硬度增加，減少了磷脂的溶蝕及 CXA 釋放?？山忉尀楹?CXA 含量增高，釋放速率減少。 g－ 1 CXA）緩釋型 VPGs，溶蝕都是磷脂復(fù)合物釋藥的主要影響因素。 無論是低濃度（ mg聚合物表面在實(shí)驗(yàn)的開始表現(xiàn)出一定的微粗糙面，因而在釋放媒介的溶蝕中暴露出更大的復(fù)合物表面積。首先，復(fù)合物表面的 CXA 結(jié)合的強(qiáng)度較低，因此比較容易釋放。然而本研究過程（ 1 周）相對(duì)于整個(gè)釋放過程而言，較為短暫，因此不能推測(cè)整個(gè)釋放過程均遵守零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)。所有的多肽都有此作用。 g－ 1 E80 的 VPGs 的零級(jí)動(dòng)力學(xué)曲線 其釋放的零級(jí)動(dòng)力學(xué)特征主要是由溶蝕－控釋體系所致。 g－ 1 E80 的 VPGs， mg 圖 816 含 及 mg但高濃度 CXA（ 6 mg g－ 1 CXA 及 400 mg含低濃度 CXA 和E80 的 VPGs 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)迅速釋放，其釋放動(dòng)力學(xué)曲線見圖 815。因?yàn)樽兞恐g的非線性關(guān)系，變量其他方式的組合可以導(dǎo)致較低的初始釋藥速率。 g－ 1 及 PL 濃度為 350～ 430 mg g－ 1 因此， VPGs 內(nèi) CXA 的釋放速率與磷脂濃度和 CXA 濃度均有關(guān)系，且呈非線性關(guān)系。 圖 814 VPGs 中 CXA 的累積釋藥量， E80 濃度 400 mg 26 研究 CXA 濃度對(duì)釋藥率 的影響，理論上， CXA 濃度升高，其絕對(duì)釋藥速率也應(yīng)隨之升高，但試驗(yàn)觀測(cè)到，當(dāng) CXA 在 5 mg g－ 1 VPGs 30h 釋藥 90％，而 500 mg 400 mg SD， n＝ 3） 由圖可見，在 E80 為 400 ～ 500 mg g－ 1）， CXA 濃度 mg g－ 1 之間， CXA 濃度為 mg g－ 1 E80），表明存在著藥物－藥物或藥物－磷脂之間的作用。 g－ 1 E80）到 3 個(gè)月約釋放 80％（ mg g－ 1 CXA，體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示了此體系釋藥的廣泛可變性，從不到 24 hr 完全釋藥（ mg VPGs 含 300～500 mg 由表可見，本方法包封率較高，約為 70％，表明 CXA 可能既包裹在脂質(zhì)體的水相，同時(shí)又吸附或包裹在磷脂層疏水相。 177。 g－ 1 E80 mg 177。 g－ 1 CXA 177。兩份含不同濃度磷脂的 VPGs 稀釋后測(cè)包封率 [38]（見表 818） 表 818 VPGs 稀釋后超速離心測(cè) CXA 包封率 VPGs 組分 游離 CXA（％） CXA 脂質(zhì)體（％） CXA 總回收率 (%) 25 300 mg g－ 1 E80 組，則大粒徑約占 12％。 所制備的 VPGs 肉眼觀察均為半固體小泡樣體系，經(jīng)高壓均質(zhì)后的脂質(zhì)體分散物形態(tài)不同，大部分為小單層囊泡型，少數(shù)為大囊泡。 g－ 1， CXA的濃度為 ～ 10 mg ml－ 1，采用超速離心法分離沉淀 得 CXA脂質(zhì)體，上清液為未包封的 CXA。 采用高壓乳均法制備西曲瑞克 VPGs[36]，將一定量含蛋黃卵磷脂（ E80） 80％以上的磷脂（ PC）與 CXA混合，溶脹 1 hr后， 70 MPa高壓均質(zhì) 10次， 2～ 8 ℃ 儲(chǔ)存。每日注射不適合長(zhǎng)期給藥，因此植入儲(chǔ)庫(kù)劑型成為研究熱點(diǎn)。目前臨床主要用于治療不育癥、良性前列腺增生和性激素依賴性腫瘤 [37]。臨床前研究發(fā)現(xiàn)， CXA 對(duì) LHRH 膜受體具有高親和力。經(jīng)腎臟清除，終末半衰期約 30 hr。本品起始作用迅速，幾乎能立即抑制 LH 和 FSH 的分泌，使 LH 分泌高峰和排卵推遲 [35]。 圖 812 醋酸亮丙瑞林脂質(zhì)體及醋酸亮丙瑞林殼聚糖脂質(zhì)體在 Caco2 細(xì)胞中的累積滲透率（ n＝ 3） 西曲瑞克納米磷脂囊泡 24 第三代 黃體生成素 釋放激素（ LHRH） 拮抗藥 醋酸西曲瑞克（ cetrorelix acetate，CXA）由 Bajusz 合成 [34]， 1999 年 8 月在德國(guó)首次上市，為合成的十肽 LHRH 拮抗 藥 ，能抑制促性腺激素。 結(jié)果表明，相同實(shí)驗(yàn)條件下，由于脂質(zhì)體包封醋酸亮丙瑞林，阻止其向 Caco2 細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，因此脂質(zhì)體中藥物滲 透量低于游離藥物。 4）％。此法制得醋酸亮丙瑞林殼聚糖包衣脂質(zhì)體為乳白色混懸液，超聲后呈透明膠體溶液，脂質(zhì)體呈圓球形，殼聚糖覆蓋在脂質(zhì)體表面，平均粒徑（ 76 177。定量稱取磷脂（ 4％）、膽固醇（ ％）和醋酸亮丙瑞林（ ～ ％）溶于氯仿，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使在瓶壁上形成均勻的薄膜，真空干燥，放置過夜，加入磷酸鹽緩沖液（ pH ）或不含血清的 DMEM 液（ pH ）室溫 下 水合，形成脂質(zhì)體。 目前，已有醋酸亮丙瑞林微球注射制劑上市，但口服給藥劑型仍較少，雖然在制備醋酸亮 丙瑞林的口服制劑時(shí)，應(yīng)用蛋白酶抑制劑、膽鹽、絡(luò)合劑等可以抑制酶的活性，使用滲透促進(jìn)劑能提高藥物的吸收，但是蛋白酶抑制劑的長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)引起胃腸道正常生理功能紊亂。 亮丙瑞林納米脂質(zhì)體 醋酸亮丙瑞林是人工合成的促性腺激素釋放激素類似物，大鼠 灌胃 給予和人口服 后，由于腸道 α糜蛋白酶降解以及生物膜的通透性差等原因，血藥濃度大多低于 ng去角質(zhì)層大鼠血漿藥時(shí)曲線（見圖 811）表明，給藥后 hr，軟膏劑血漿氫化可的松濃度為脂質(zhì)體凝膠劑的 4 倍（ p＜ ），軟膏劑給藥隨后血藥濃度呈近似線性下降趨勢(shì)，而脂質(zhì)體凝膠劑血藥濃度先上升，并于 4 hr 達(dá)峰值，而后血藥濃度下降。 這表明氫化可的松脂質(zhì)體凝膠用于皮膚，可增加藥物在表皮真皮內(nèi)的積累，起到貯庫(kù)作用，實(shí)現(xiàn)藥物控速釋放，提高療效，并因氫化可的松較少進(jìn)入血液循環(huán)，從而減少了全身吸收帶來的不良反應(yīng)。 μl－ 1 [3H]氫化可的松 2 μl 均勻混合，使其中的氫化可的松最終濃度和放射性與脂質(zhì)體凝膠制劑相同。脂質(zhì)體及脂質(zhì)體凝膠室溫儲(chǔ)存 6 個(gè)月，其粒徑分布無明顯變化。 g－ 1，凝膠中脂質(zhì)體粒徑 177。 nm。此方法制備的氫化可的松脂質(zhì)體包封率 177。 采用溶劑揮發(fā)法制備氫化可的松脂質(zhì)體 [29]，蛋黃卵磷脂 20 mg，膽固醇 1 mg，氫化可的松 1 mg， μCi 外用制劑氫化可的松軟膏（ 1％），主要用于過敏性皮炎、脂溢性皮炎、瘙癢癥等 [2]。制得的載藥 SLN卡波姆凝膠穩(wěn)定性好，具有與普通卡波姆凝膠不同的藥物釋放行為，能顯著促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透，有望成為新型經(jīng)皮給藥制劑。 cm2）也顯著高于對(duì)照卡波姆凝膠（ nmol hr1， 24 hr藥物累積滲透量?jī)H為 nmol，兩者比較均存在顯著性差異 (P)。 h1， 24 hr藥物累積滲透量為 nmol；而對(duì)照卡波姆凝膠在 4 hr ~ 20 24 hr的穩(wěn)態(tài)滲透速率僅為 nmol藥物經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與具有相同藥物濃度的對(duì)照卡波姆凝膠比較，SLN凝膠的藥物經(jīng)皮滲透速率顯著提高， 3 hr ~ 12 hr穩(wěn)態(tài)滲透速率為 nmol由 SLN卡波姆凝膠的體外藥物釋放曲線，可觀察到其藥物釋放呈明顯的兩相：前 10 hr快速釋放藥物，隨后藥物呈持續(xù)緩慢釋放。 采用高壓乳均法將 TAA制成固體脂質(zhì)納米粒 (SLN)[28]， 制得的載藥 SLN為均勻的球形粒子，不同載藥量 SLN的粒徑為 ~ nm， Zeta電位為 mV ~ mV，包封率為 ％ ~％。關(guān)節(jié)腔注射治療關(guān)節(jié)炎等疾病病人痛苦，用藥順應(yīng)性差，因此有必要尋找新的給藥途徑，以提高臨床用藥順應(yīng)性。 由于醋酸曲安奈德脂溶性強(qiáng)、口服生物利用度低，因此該藥物已有的劑型為注射劑（混懸劑）和軟膏劑 [1]。 該藥具有強(qiáng)而持久的抗炎和抗變態(tài)反應(yīng)作用，臨床多用于局部給藥 [2]。 19 圖 88 X 射線衍射結(jié)果 . 1＃－米非司酮； 2＃－載體材料； 3＃－空白 SLN； 4＃－凍干米非司酮 SLN（ 2 mg min－ 1。 min－ 1）為 5 186。以此方法制備的米非司酮 SLN 包封率可達(dá) 75％，凍干前粒徑分布較均勻，均在 200 nm 以下。 18 圖 87 體外釋藥曲線 為進(jìn)一步延長(zhǎng)保存時(shí)間，可將米非司酮 SLN 做成凍干制劑 [26]。取載藥 SLN 混懸液 ml 置釋放介質(zhì)乙醇－水（ 20： 80） 200 ml 中， 37℃測(cè)體外釋放率，結(jié)果見圖87。 表 817 不同投藥量與包封率的關(guān)系 編號(hào) 投藥量（ mg因此，本法制備的 SLN 體系 包封率達(dá) 87％以上，穩(wěn)定性較好，儲(chǔ)存 1 個(gè)月后，藥物幾乎無泄漏 。 圖 86 米非司酮 SLN 粒徑分析圖 X 射線衍射結(jié)果表明，載藥 SLN 體系中類脂主要以非晶態(tài)存在，僅存在少量晶體。 圖 85 米非司酮 SLN 透射電鏡照片 其中類脂含量為 5％，表面活性劑為離子型的脫氧膽酸鈉和空間穩(wěn)定表面活 17 性劑 Poloxamer 188，配方中用量低于 5％，米非司酮載藥量約為 5％ (相對(duì)于脂質(zhì)質(zhì)量 )[28]。研究采用改進(jìn)的高剪切乳化超聲技術(shù)制備 SLN。 市售米非 司酮片劑（ 25 mg， 200 mg）口服生物利用度 70％，血漿蛋白結(jié)合率 98％，經(jīng) hr 血藥濃度達(dá)峰值，作用維持 12 hr， t1/2 為 18 hr[2]。 米非司酮固體脂質(zhì)納米粒 米非司酮（ mifepristone）為新型抗孕激素 藥物 ， 該藥物 無孕激素、雌激素、雄激素及抗雌激素活性， 但 能