【正文】 CpdtdxCL?CpdtdxCL ?CLVdt 6 21 ?CL=Ke?Vd 99 4. 多次用藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) ??,ssavssA U CC ?CLDCavss1, ?? ?CttCs sR ,??ke ??? 11圖 310多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后的穩(wěn)態(tài)血藥濃度和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 。 3. 消除動(dòng)力學(xué)參數(shù) 98 （ 3）清除率（ clearance， CL）：指單位時(shí)間內(nèi)有多少體積血漿中的藥物被清除，從藥動(dòng)學(xué)角度還可定義為藥物消除速率（ dx/dt）與血漿藥物濃度（ Cp）的比值，即： (317) 進(jìn)一步推導(dǎo)得 CL， t1/2和 Vd三者關(guān)系為： (318) 式 320表明： t1/2與 Vd成正比，與 CL成反比。t1/2與 Ke成反比關(guān)系 ， 其關(guān)系式為： t1/2=， t1/2成為臨床給藥方案擬定的首要考慮因素 ， 通常按半衰期給藥 。 )/()(LmgCmgAV d ?96 Vd 值的意義 : 1) 進(jìn)行血藥濃度與藥量的換算； 2) 可推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布情況 以一 70Kg體重的人為例 ， 總體液大約為 42L（ 60%） 5 L 血漿中 (7%, L/kg) 10～ 20 L 細(xì)胞外液 (17%, L/kg) 40 L 全身體液 (60%, L/kg) 100 L 某一器官或組織 97 ? （ 1） 消除速率常數(shù) （ Ke） ：指單位時(shí)間內(nèi)消除藥物的分?jǐn)?shù) ， 反映藥物消除的快慢 ， 其大小依賴(lài)藥物理化性質(zhì)和機(jī)體消除能力 。 它并非藥物在體內(nèi)占有的真實(shí)容積 ， 故稱(chēng)為表觀分布容積 ， 它等于體內(nèi)藥量 （ A） 與血藥濃度 （ C） 的比值 。 ex和 iv以及 T和 R分別表示血管外和靜脈給藥以及受試和參比制劑。生物利用度又分為絕對(duì)生物利用度 (F)和相對(duì)生物利用度 (Frel)。 93 hrs Plasma concentration 峰濃度（ Cmax） ?一次給藥后的最高濃度 ?此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡 達(dá)峰時(shí)間（ Tmax） AUC 曲線下面積 單位： ng?h/mL 反映藥物體內(nèi)總量 Area under curve 94 （ 3）生物利用度 (bioavailability， F)：指藥物活性成分吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。 ? （ 2）血藥濃度 — 時(shí)間曲線下面積（ AUC）：表示藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)累積量，是計(jì)算生物利用度的重要參數(shù)。 描述其速率過(guò)程的 Ct方程為一單項(xiàng)指數(shù)式： ? C = C0ekt ? 只有少數(shù)藥物 （ 毒物 ） 符合一室模型 ， 這類(lèi)藥物往往脂溶性較大 。不同的房室模型具有相應(yīng)的 Ct數(shù)學(xué)表達(dá)式。而是根據(jù)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)。 87 二、 房室模型 ? 藥代動(dòng)力學(xué)研究中常借助動(dòng)力學(xué)模型將復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)過(guò)程簡(jiǎn)化，從而便于對(duì)獲得的 Ct數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)學(xué)解析 . ? 藥動(dòng)學(xué)模型包括房室模型（ partment model）、 ? 生理藥物動(dòng)力學(xué)模型（ physiologicallybased pharmacokiics model） ? 藥動(dòng)學(xué) 藥效學(xué)聯(lián)用模型（ PKPD model）。 ? 臨床常用藥物中屬于非線性動(dòng)力學(xué)的藥物雖然不多（如乙醇、苯妥英、茶堿、 阿司匹林 、保泰松等），但它們?cè)谂R床使用時(shí)應(yīng)特別警惕其毒性反應(yīng)和副作用，因它們?cè)趧┝可源髸r(shí)，即可使清除系統(tǒng)飽和，致半衰期延長(zhǎng)，血藥濃度急劇上升，故它們的用藥劑量應(yīng)格外審慎。 由圖 38所示，非線性動(dòng)力學(xué)中兩種變量（速率 濃度，對(duì)數(shù)濃度 時(shí)間）不成線性關(guān)系，與此相反，線性動(dòng)力學(xué)中兩種變量間成直線關(guān)系。體內(nèi)具飽和現(xiàn)象的反應(yīng)，如底物 酶，配體 受體等具有類(lèi)似定量關(guān)系。 ? 藥 時(shí)曲線下面積與劑量不成比例， 劑量增加，曲線下面積超比例增加。 ? 單位時(shí)間內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)量不變，故又稱(chēng) 恒量轉(zhuǎn)運(yùn) ， 但轉(zhuǎn)運(yùn)的百分率發(fā)生變化 。苯妥英、阿司匹林、氯丙嗪?？捎孟率奖硎荆? ? ? 解此微分方程得： ? 可見(jiàn)按 Ct作圖，為一直線，斜率為 K。 ? 單次給藥后經(jīng) 5個(gè)半衰期可認(rèn)為藥物從體內(nèi)完全消除，多次按相同 ? 劑量、相同間隔給藥經(jīng) 5個(gè)半衰期可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。 ? 半衰期恒定，與劑量或濃度無(wú)關(guān)。 ktCC ?? 0lnln tkCC 0 ?? tkCC ogl og 0 ?? 77 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)表達(dá)公式 tkCC t30320.lglg ??kt0t eCCkCdtdC?????1ktCC t ?? 0lnlnkkttCCkt6 9 lnln2/10????78 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)： ? 消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除 ? 有固定半衰期 ? 如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線 79 一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的特點(diǎn)如下 ? 體內(nèi)藥量或藥物濃度隨時(shí)間呈指數(shù)性衰減。 ? 一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)方程 一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程（ firstorder kiic process）指藥物在某部位某一時(shí)刻的轉(zhuǎn)運(yùn)速率（ dc/dt）與該部位該時(shí)刻的藥量或濃度的一次方成正比，可用下述微分方程表示： ? （ 34） 一、速率過(guò)程 KCdtdc ??， dtdc 75 75 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (First order elimination kiics )： n = 1 dC/dt = kC 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (Zero order elimination kiics) n = 0 dC/dt = k dC/dt = kCn 消除速率常數(shù) (Rate constant for elimination) 76 解此微分方程，得： C = C0ekt C0為零時(shí)藥物濃度，式 35兩邊求對(duì)數(shù)得： 由上可知，如按 lnCt或 LogCt作圖則為一條直線，其斜率分別為 K或 K/。 ? 經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)包含兩大要素： 速率過(guò)程和動(dòng)力學(xué)模型。 73 第 4節(jié) 藥代動(dòng)力學(xué)的基本原理及其主要參數(shù) ? 毒代動(dòng)力學(xué)是從藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)派生出來(lái)的一門(mén)新興的分支學(xué)科，并運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理和方法探討毒性的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律，故在毒代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)必須熟悉藥代動(dòng)力學(xué)的一些基本原理。 72 4． 注意測(cè)定代謝物的暴露 毒代動(dòng)力學(xué)研究中測(cè)定的暴露目標(biāo)物除原形藥物外 ， 還應(yīng)注意測(cè)定代謝產(chǎn)物 ，尤其當(dāng)受試物為前藥 、 代謝物具有藥理 /毒理活性以及受試物體內(nèi)代謝快速無(wú)法測(cè)定原形藥時(shí)更應(yīng)測(cè)定代謝物的暴露 。 71 3． 試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理 ? 在毒代動(dòng)力學(xué)研究中 ， 給藥途徑和藥物劑型應(yīng)盡可能與臨床一致；應(yīng)設(shè)高 、 中 、 低 3個(gè)劑量組 ， ? 低劑量應(yīng)是無(wú)毒反應(yīng)的最高劑量 ， 相當(dāng)于臨床應(yīng)用劑量的數(shù)倍；中劑量為出現(xiàn)輕微毒性的劑量 ， 通常是低劑量的某一合適倍數(shù)或高劑量某一合適的分?jǐn)?shù)；高劑量應(yīng)出現(xiàn)明顯的毒性 （ 一般要有少數(shù)動(dòng)物死亡或體重明顯減輕 ） ； ? 另外 ， 每組要有適宜的動(dòng)物數(shù) ， 通常大鼠 ﹥ 6只 ， 非嚙齒類(lèi) ﹥ 4只 ，采樣點(diǎn)應(yīng)有足夠頻度 ， 通常大動(dòng)物 6～ 8個(gè)點(diǎn) ， 小動(dòng)物 4～ 6個(gè)點(diǎn) 。 （ 4）準(zhǔn)確：即所測(cè)結(jié)果與真實(shí)結(jié)果吻合。 （ 2）高度靈敏：生物樣品中有效藥物濃度往往低至 μg甚至ng水平，故測(cè)定技術(shù)應(yīng)足夠靈敏。 66 67 圖 37 Cmax 、 tmax以及非房室分析方法估算 AUC的示意圖 68 第 3節(jié) 藥物毒代動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容及其基本原則與要求 一、藥物毒代動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容 ? ? ? ? （妊娠動(dòng)物） ? （ MTD劑量） ? （血及骨髓） 69 二、藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究的基本原則與要求 ? 1．應(yīng)符合 GLP規(guī)范 毒代動(dòng)力學(xué)研究是毒理學(xué)研究中重要的組成部分，通常伴隨毒理學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行，故其總體要求應(yīng)符合 GLP（ Good Laboratory Practice）規(guī)范（藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范）。 65 ? AUC可利用非房室模型方法求得（圖 37），因 AUC為零階矩，可用線性梯形面積法求算 0t時(shí)間的 AUC（ AUCt），而 t?時(shí)