【正文】 p K a一 般 在 7 . 5 ~ 7 . 9 ， 生 理 條 件 下 為離 子 型R 1YZ NR 2R 3( )n 硫卡因和普魯卡因胺 （ Thiocaine）的局部麻醉作用比 Procaine大 2倍 T h i o c a i n eH 2 NSONH 2 NNONHP r o c a i n a m i d e（ Procainamide）的局部麻醉作用僅為Procaine的 1%，主要用于治療心律不齊 與全身麻醉藥的區(qū)別 ? 局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，不需要通過血腦屏障 ? 對脂溶性的要求與全身麻醉藥不同 對脂溶性的要求 ? 親酯部分和親水部分須有適當(dāng)?shù)钠胶? – 有一定的脂溶性 才能穿透神經(jīng)細(xì)胞膜到達(dá)作用部位 – 脂溶性太大，不能維持足夠長的作用時間 ?易于穿透血管壁，藥物易被血流帶走，使局部濃度很快降低 立體化學(xué) ? 體外實驗中未觀察到光學(xué)異構(gòu)體有活性差異 ? 在體內(nèi)實驗中，少數(shù)藥物如 Prilocaine、Bupivacaine 和 Etidocaine等，光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用顯示有差異 ? 這種差異是源自吸收、分布、代謝的不同，還是與受體結(jié)合的不同 ? 尚難以定論 NHNO ?謝謝！ 。 ? 放置后形成結(jié)晶（ ~59℃ ） 理化性質(zhì) 還原性 ? 在空氣中穩(wěn)定 ? 對光線敏感，宜避光貯存 H 2 NONOH 2 NONO 理化性質(zhì) 水解性 ? 酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使 水解 +H C lH 2 NONO. H C lH 2 NONOH 2 NO N aONH ON a O HN a O HH 2 NO HO+H C lH2NONO. H C lH2NONOH2NO N aONH ON a O HN a O HH2NO HO 理化性質(zhì) 鑒別反應(yīng) ? Procaine顯 芳伯胺 的反應(yīng) – 在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成 重氮 鹽 – 加堿性 b萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料 H 2 NONOH 2 NONO 體內(nèi)代謝 ? 水解成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 – 前者 80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出 – 后者 30%隨尿排出 ? 其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出 H 2 NO HOH ON Procaine的結(jié)構(gòu)改造 ? 水解后失效 ? 酯類局部麻醉作用持續(xù)時間短 ? ? 各種普魯卡因的衍生物 H 2 NO HOH O NH 2 NONO碳鏈的變化 氨基側(cè)鏈的變化 苯環(huán)上的變化 苯環(huán)上的變化 ? 位阻 ? 酯基的水解減慢 ? 局部麻醉作用增強 XONOYZ部分酯類局部麻醉藥 ? 羥普魯卡因 ? 氨布卡因 ? 美布卡因 ? 丙美卡因 碳鏈的變化 ? 碳鏈上引入甲基，麻醉作用延長 – 因立體障礙使酯鍵不易水解 OHNO美 普 卡 因M e p r y l c a i n e海 克 卡 因H e x y l c a i n eOHNO 氨基側(cè)鏈的變化 環(huán) 甲 卡 因C y c l o m e t h y c a i n e吡 哌 卡 因P i p e r o c a i n e哌 啶 卡 因P i r i d o c a i n e布 他 卡 因B u t a c a i n eH2NO NOOONHN H2NOONOOO 二 、 酰胺類 ? 基本結(jié)構(gòu) – 酰胺鍵代替酯鍵 – 氨基和羰基的位置互換 ?使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分 N HOOO 二 、 酰胺類 ? 基本結(jié)構(gòu) – 酰胺鍵代替酯鍵 – 氨基和羰基的位置互換 ?使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分 N HOOO 結(jié)構(gòu)特點 ? 酰胺鍵 較酯鍵穩(wěn)定 ? 兩個鄰位均有 甲基 ，具空間位阻 ? 使 Lidocaine的酸或堿性溶液均不易水解 ? 體內(nèi)酶解的速度比較慢 ? Lidocaine較 Procaine作用強，維時長，毒性大 HNNO. H C l . H 2 O 發(fā)現(xiàn) ? 1936年全合成 異蘆竹堿 ? ? 發(fā)現(xiàn)一個中間體有麻醉作用 ? ? 1943年合成 ? 從 53個類似化合物，篩選出 –局部麻醉作用比 Procaine強 2~9倍 –維持時間延長一倍 –毒性相應(yīng)較大 NNHHNNOHNNO. H C l . H 2 O 利多卡因也是心血管系統(tǒng)藥物 ? Lidocaine還具有抗心律失常作用，尤其對室性心律失常療效較好 ? 作用時間短暫，無蓄積性，不抑制心肌收縮力，治療劑量下血壓不降低 ? 1960年以后，靜脈注射用于治療室性心動過速和頻發(fā)室性早搏 ? 鈉離子通道阻滯劑 合成 H N O 3 , H 2 S O 4HNNO. H C l . H 2 ON O 2 N H 2HNNOHNOC lF e , H C l C l C H 2 C O C lH A c , N a A cH N ( C 2 H 5 ) 2P h HH C lC H 3 C O C H 3HNNO 代謝途經(jīng) ? Lidocaine在體內(nèi)大部分由肝臟代謝 HNNOHNNHON H 2HNON H 2N H 2H ON H 2OO H甘 氨 酰 結(jié) 合 物脫乙基 脫乙基 水解 結(jié)合 氧化 代謝途經(jīng) ? Lidocaine在體內(nèi)大部分由肝臟代謝 HNNOHNNHON H 2HNON H 2N H 2H ON H 2OO H甘 氨 酰 結(jié) 合 物脫乙基 脫乙基 水解 結(jié)合 氧化 三 、 其它類 ? 用其它連接基代替酯鍵或酰胺鍵，有些也具有局麻活性 – 氨基酮類 – 氨基醚類 – 氨基甲酸酯類 – 脒類 – H 2 NONO. H C l 鹽酸達(dá)克羅寧 ? Dyclonine Hydrochloride ? ? ? ? ? 1（ 4丁氧苯基） 3（ 1哌啶基） 1丙酮 鹽酸鹽 ? 1（ 4Butoxyphenyl） 3（ 1piperidinyl） 1propanone hydrochloride OO. H C lN氨基酮類 合成 ONO. H C lOOOH OC 4 H 9 B r , N a O HC 2 H 5 O H , C 6 H 6( C H 3 C O ) 2 OZ n C l 21 . ( C H 2 O ) n ,2 . H C l , C 2 H 5 O HN H . H C lONO. H C l 作用特點 ? 很強的 表面麻醉 作用，對粘膜穿透力強，見效快，作用較持久 ? 毒性較 Procaine低 ? 只作表面麻醉藥 ? 由于刺激性較大，不宜作靜脈注射和肌肉注射 ? 制劑和應(yīng)用 ? 1%軟膏、乳膏和 %溶液 ? 用于火傷、擦傷、癢癥、蟲咬傷等鎮(zhèn)痛止癢，以及喉鏡、氣管鏡、膀胱鏡等內(nèi)窺鏡檢查前的準(zhǔn)備 相關(guān)藥物 ? 法立卡因 ONO法 立 卡 因F a l i c a i n eOO. H C lN 氨基醚類 ? 二甲異喹和普莫卡因 普 莫 卡 因P r a m o c a i n e二 甲 異 喹D i m e t h i s o q u i nNOOONON 氨基甲酸酯類 ? 的地哌冬和卡比佐卡因 NNHOOOOH NNHONOO 脒類 ? 非那卡因 NONHO 四 、 局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 ? 結(jié)構(gòu)骨架 親 水 部 分中 間 部 分親 脂 部 分R 1YZ NR 2R 3( )n 局部麻醉藥的親脂部分 親 水 部 分中 間 部 分親 脂 部 分鄰 對 位 給 電 子 基 取 代 有 利 于 兩 性 離子 ( * 1 ) 形 成 ， 活 性 增 加 ； 有 吸 電 子基 取 代 時 活 性 下 降可 為 芳 烴 、 芳 雜 環(huán) ， 這 一 部 分 修 飾 對理 化 性 質(zhì) 變 化 大 ， 影 響 作 用 強 度 為 ：R1YZ NR2R3( )nNHS O 局部麻醉藥的親水部分 親 水 部 分中 間 部 分親 脂 部 分目 前 常 用 的 局 麻 藥 親 水 部 分 為仲 胺 、 叔 胺 或 吡 咯 烷 、 哌 啶 、嗎 啉 等 ， 以 叔 胺 最 為 常 見 。 ? 消除半衰期 —25h，平均 代謝途徑 ? 代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化 ? 其代謝物無抗組胺活性 作用 ? 對 H1受體有高度特異性和選擇性 ? 起效快 、 強效和長效 ? 有效抑制其它炎性介質(zhì)的釋放 ? 抑制炎癥細(xì)胞的移行 、 減少嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤 ? 對花生四烯酸誘導(dǎo)的水腫表現(xiàn)強效 、 持久和劑量依賴的抗炎作用 第一代 H1受體拮抗劑 ? 易于通過血腦屏障進(jìn)入中樞 – 脂溶性較高 – 產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用 ? 選擇性不夠強 – 呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗 5羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用 咪唑斯汀的 代謝途徑 ? 代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化 – 主要不經(jīng) P450代謝 ? 其代謝物無抗組胺活性 NNH NNONNFNNHONNF阿 司 咪 唑A s t e m i z o l e 第五節(jié) 局部麻醉藥 Local Anesthetics 麻醉藥的作用 ? 某些神經(jīng)（中樞或外周）的機能可暫時消失，以至意識、感覺、反射活動消失 ? 抑制神經(jīng)系統(tǒng) –選擇性 –可逆 –適于外科手術(shù) – ? 化學(xué)品 ( 乙醚、氯仿、笑氣 ) ? 麻醉藥的分類 ? 全身麻醉藥 – 吸入麻醉藥（氣體或易揮發(fā)的液體） – 靜脈麻醉藥（巴比妥和非巴比妥類） ? 局部麻醉藥 (Local Anesthetics) – 局部 使用時能夠阻斷神經(jīng)沖動從局部向大腦傳遞的藥物 – 在口腔、眼科、婦科和外科 小手術(shù) 中暫時解除疼痛 局部麻醉藥分類 ? 酯類（普魯 卡因 ） ? 酰胺類（利多 卡因 ） ? 氨基酮類 ? 氨基醚類 ? 氨基甲酸酯類 ? 脒類 其它類 一 、 酯類 ? 共同的基本結(jié)構(gòu) – 酯的兩部分