【正文】 60 3. MCC555 MCC555 (64) 也是一個(gè) PPAR α/γ/δ 三重激動(dòng)劑。 δ: EC50 = uM。 OO HOO5 9OO O HO6 0O HOOON N C 6 1 4 6 5 5 ( 6 1 )O HOOOOH OO O6 2OO HOOOO HOO6 3 a , bO HOOON3 q ( 3 9 )Fig. 18. α取代苯丙酸及其二聚物類 PPAR α/γ/δ三重激動(dòng)劑的發(fā)現(xiàn) 59 ? 活性測試表明 ， 60和 NNC 614655是高效非選擇性的 PPAR α/γ/δ三重激動(dòng)劑 ， 其中 NNC 614655的活性是 α: EC50 = uM。 H OO5 6C lOSC lO HOH OO5 7C lOONSH OOOOON5 8對(duì) 酸 性 頭 部 優(yōu) 化對(duì) 親 脂 性 尾 部 優(yōu) 化Fig. 17. 兩性分子類 PPAR α/γ/δ 三重激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 . 57 2. α取代苯丙酸及其二聚物 以 PPARα/γ雙重激動(dòng)劑 3q (39)為先導(dǎo)化合物 ， Novo Nordisk（ 諾和諾德 ） 公司發(fā)現(xiàn)了 PPAR α/γ/δ 三重激動(dòng)劑 (59)。 57是一個(gè)高效非選擇性的 PPARα/γ/δ三重激動(dòng)劑 。 這兩個(gè)化合物可以作為 研究 PPAR δ功能的工具 。 經(jīng)過進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化 ， 他們發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)真正選擇性的 PPAR δ 激動(dòng)劑 GW501516 (54) 及其 類似物 GW0742 (55)。 然而 ， 現(xiàn)在已知的絕大部分配體都對(duì) PPAR δ活性不好 ， 或者缺乏選擇性 。 由于缺乏 PPAR δ的選擇性配體作為研究其藥理學(xué)的工具 ， PPAR δ 的生理功能仍是未知的 。通過改造 ， 發(fā)現(xiàn)了口服有效的 PPAR α/γ雙重激動(dòng)劑 53 (Fig. 16)。 Fig. 16. 5芳基噻唑烷二酮類 PPAR α/γ雙重激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)改造和構(gòu)效關(guān)系研究 OSH NOOOO5 0O OOH NSOO5 1O OOH NOOO5 24 ′2 ′從 m 芳 基 噻 唑 烷 二 酮 到 m 芳 基 惡 唑 烷 二 酮O O5 3H NOOO4 ′2 ′C 4 ′ 位 結(jié) 構(gòu) 改 造從 p 芳 基 噻 唑 烷 二 酮 到 m 芳 基 噻 唑 烷 二 酮53 2. 合成 PPAR α/γ 雙重激動(dòng)劑 ? 進(jìn)一步的構(gòu)效關(guān)系研究表明 ， 苯環(huán) C4180。位活性最佳 。 化合物 50是一個(gè) PPAR γ 選擇性激動(dòng)劑 ， 它的 噻唑烷二酮母核位于苯環(huán)的對(duì)位 。 K R P 2 9 7 ( 1 3 )F3CNHOSN HOOO51 2. 合成 PPAR α/γ 雙重激動(dòng)劑 ? Merck公司發(fā)現(xiàn)了一系列 5芳基噻唑烷二酮類 PPAR α/γ雙重激動(dòng)劑 。 構(gòu)效關(guān)系研究表明 ， 其結(jié)構(gòu)中的立體化學(xué)對(duì)活性至關(guān)重要 。 48是 PPAR α/γ雙重激動(dòng)劑 ， 對(duì) α激動(dòng)活性強(qiáng) ， 對(duì) γ激動(dòng)活性弱 。 在此基礎(chǔ)上 ，他們又合成了 46的類似物 47 (Fig. 15)。 OO HOO OC lOF4 547 2. 合成 PPAR α/γ 雙重激動(dòng)劑 ? Merck公司發(fā)現(xiàn)了 O芳基扁桃酸類 PPAR激動(dòng)劑 46 (Fig. 15)，其對(duì) PPAR γ激動(dòng)活性是微摩爾數(shù)量級(jí) ， 而對(duì) PPAR α激動(dòng)活性是納莫爾數(shù)量級(jí) （ Ki 63 nM） 。 OH OO環(huán) 合苯 氧 基 烷 酸 類 藥 效 團(tuán) ( P P A R α )ORRH OO* R*色 烷 2 羧 酸R噻 唑 烷 二 酮 類 藥 效 團(tuán) ( P P A R γ )H NSOOFig. 14. 苯氧基烷酸環(huán)合策略 . 46 2. 合成 PPAR α/γ 雙重激動(dòng)劑 ? 他們成功的 將 PPAR α 和 PPAR γ活性整合到一個(gè)分子中 。 2苯氧基異丁酸是 苯氧基烷酸類藥物 的共有結(jié)構(gòu) ， 具有弱的PPAR α激動(dòng)活性 。 44具有 PPAR α/γ 雙重激動(dòng)活性 。 通過 將 42的 N芐基用其他基團(tuán)替換 ， 發(fā)現(xiàn)了莫格他唑 muraglitazar (43, BMS298585)， 這是一個(gè) PPAR α/γ 雙重激動(dòng)劑 (Fig. 13)， 其 EC50分別是 PPAR α (EC50 = 320 nM)； PPAR γ (EC50 = 110 nM)。 O OO HOOOL Y 5 1 9 8 1 8 ( 4 1 )43 2. 合成 PPAR α/γ 雙重激動(dòng)劑 ? 基于已知的 α烷氧基苯丙酸和 α氨基苯丙酸類 PPAR激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu) ， BristolMyers Squibb（ 百時(shí)美施貴寶 ） 公司通過 電子等排策略 設(shè)計(jì)了一個(gè) 芐基甘氨酸 類化合物 42。 O HOOOONSL Y 5 1 0 9 2 9 ( 4 0 )42 2. 合成 PPAR α/γ 雙重激動(dòng)劑 ? Eli Lilly（ 禮來 ） 公司研究了 含有苯氧基苯醚結(jié)構(gòu)的 2烷氧基苯丙酸類化合物 構(gòu)效關(guān)系 ， 發(fā)現(xiàn)了 改變苯氧基的取代位置會(huì)調(diào)節(jié)PPAR各亞型的活性 ， 調(diào)節(jié) PPAR各亞型的選擇性 。 Fig. 121. 羅格里扎 ragaglitazar的發(fā)現(xiàn) . ONNOO HOO HOOONOOS B 2 1 3 0 6 8 ( 3 7 ) 羅 格 里 扎 r a g a g l i t a z a r ( 3 8 , ( ) D R F 2 7 2 5 )40 2. 合成 PPAR α/γ 雙重激動(dòng)劑 ? Novo Nordisk（ 諾和諾德 ） 公司 用咔唑三環(huán)系統(tǒng)替代羅格里扎ragaglitazar的吩嗪三環(huán)系統(tǒng) ， 發(fā)現(xiàn)了 3q (39)， 是 PPAR α/γ 雙重激動(dòng)劑 ， PPAR α (EC50 = uM)， PPAR γ (EC50 = uM) (Fig. 122) 。 ? Lohray等人 用不同的三環(huán)系統(tǒng)取代 SB 213068 (37)的甲氨基苯并惡唑基團(tuán) ， 發(fā)現(xiàn)了羅格里扎 ragaglitazar (38, ()DRF 2725), 是含有吩嗪結(jié)構(gòu)的苯丙酸類化合物 (Fig. 121)。 N OO H O N aO3 5O HOO H8 ( S ) H E T E ( 3 4 )Fig. 11. 8(S)HETE及其喹啉類衍生物 . 38 2. 合成 PPAR α/γ 雙重激動(dòng)劑 α取代苯丙酸衍生物 ? 替賽格列他 Tesaglitazar (36, AZ242)是 苯丙酸衍生物 ，是 PPAR α/γ 雙重激動(dòng)劑 。 其 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在 5–6位有一個(gè)炔鍵 。 N OO H O N aO3 5O HOO H8 ( S ) H E T E ( 3 4 )Fig. 11. 8(S)HETE及其喹啉類衍生物 . 37 ? 部分類似物表現(xiàn)出 PPAR α/γ雙重激動(dòng)活性 。 C lO2NHNOG W 9 6 6 2 ( 3 3 )36 六、 PPAR α/γ 雙重激動(dòng)劑 1. 天然 PPAR α/γ 雙重激動(dòng)劑