【正文】 穩(wěn)定性結(jié)論 文獻(xiàn)資料 試驗(yàn)負(fù)責(zé)者 、 參加者 試驗(yàn)日期 原始資料保存處 、 聯(lián)系人 、 電話 、 網(wǎng)址 試驗(yàn)單位蓋章 參考書目 現(xiàn)行版中國藥典 、 USP、 BP、 EP、 JP 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊 化學(xué)藥品原料藥制備工藝指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品結(jié)構(gòu)確證研究指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品原料藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品制劑處方和制備工藝研究指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則 溶出 （ 釋放 ） 度試驗(yàn)指導(dǎo)原則 ICH有關(guān)質(zhì)量研究的要求 演出結(jié)束！ 。 考察結(jié)果： ⒈ 與 0月數(shù)據(jù)和 圖譜結(jié)果列表 比較 。 加速試驗(yàn)： 40℃ 75%RH 樣品來源 (包括三批批號 ) 樣品要求： (上市包裝或 摸擬上市包裝 ) 考察項(xiàng)目： (參照技術(shù)指導(dǎo) 原則要求 ) 考察時(shí)間： 0月 、 1月 、 2月 3月 、 6月 考察結(jié)果：與 0月數(shù)據(jù)和 圖譜結(jié)果列表 比較 長期留樣考察 25℃ 60%RH（ 6℃ 177。 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論 申報(bào)資料 14 藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料 及文獻(xiàn)資料（編寫） 影響因素試驗(yàn) 樣品來源： （ 包括批號 ） 樣品要求：一批 裸露 考察項(xiàng)目： （ 參照技術(shù)指導(dǎo)原則要求 ） 考察方法：光照 （ 4500177。 注意積極分析試驗(yàn)結(jié)果 ， 如：有關(guān)物質(zhì)與含量不吻合 ， 是方法問題還是雜質(zhì)溶解性發(fā)生變化 ， 是否與雜質(zhì)特性有關(guān) ？ 如：雙氯芬酸二乙胺 60℃ 時(shí) ，含量下降 10%， 有關(guān)物質(zhì)不變 ， 經(jīng)分析所采用的 TLC法不合理 ， 操作中二乙胺不斷揮發(fā) ， 建議采用 HPLC法 。 圖譜上應(yīng)有峰面積積分?jǐn)?shù) 據(jù) 。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的測定方法應(yīng)與質(zhì)量研究中（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中）確定的方法一致，如：質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)檢查為 HPLC自身對照法，而穩(wěn)定性研究中，則用面積歸一化法， 那么需要二者相關(guān)性考察的依據(jù)，若結(jié)果相關(guān)（相當(dāng)）， 則可采用簡便的面積歸一化法。 微生物穩(wěn)定性：由細(xì)菌 、 霉菌等微生物使藥品 變質(zhì)而引起穩(wěn)定性改變 ， 霉變 ， 腐敗變質(zhì) （ 滅菌工藝不當(dāng) ， 防 腐 /抑菌劑不合適 ） 化學(xué)穩(wěn)定性：氧化、水解、光解未除盡殘留溶劑作 用（如醇類溶劑與羧酸類藥物發(fā)生酯 化反應(yīng)） 穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察項(xiàng)目應(yīng)以該品的質(zhì)量研究中考察 的項(xiàng)目為基礎(chǔ)，針對各品種性質(zhì)特點(diǎn)而設(shè)立，既全面又 有針對性，如：小規(guī)格制劑的含量均一性可不考察，乳 膏分層及均勻性應(yīng)考察，藥物及輔料溶解性較差，應(yīng)考 察低溫時(shí)性狀的變化及如何解決的方法。 申報(bào)臨床研究時(shí) ， 加速及長期試驗(yàn)應(yīng)有 6個(gè)月的試驗(yàn)結(jié) 果 ， 申報(bào)生產(chǎn)時(shí) ， 長期試驗(yàn)應(yīng)有 12個(gè)月的試驗(yàn)結(jié)果 。 2%RH。 2℃ /60177。 當(dāng)劑型在接近或超過 40℃ 時(shí) ， 本身即被破壞 ， 如栓 劑 。 10%RH → 6177。 10%RH 正 常條 件 12個(gè)月以上 25177。 5%RH → 25177。 5%RH → 30177。 500LX 超常條件 6個(gè)月 40177。 5%RH → 75177。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三期的側(cè)重點(diǎn)： 一期 保證安全 二期 保證安全 、 有效 三期 安全有效 （ 穩(wěn)定 、 可控 ） 原料藥 （ 各項(xiàng)三批樣品測定結(jié)果 ） 1． 性狀 ① 外觀 ② 色 、 臭 、 味 ③ 溶解度 ④ 物理常數(shù) 、 熔點(diǎn) 、 比旋度 、 吸收系數(shù) 、 其它 2． 鑒別 化學(xué)法 （ 原理 、 反應(yīng)式 ） 色譜法 （ 圖譜 ） 光譜法 （ 圖譜 ） 申報(bào)資料 10 質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（編寫） 原料藥（各項(xiàng)三批樣品測結(jié)果） 3． 檢查 無機(jī)雜質(zhì)檢查 （ 中國藥典附錄規(guī)定 ） 有機(jī)雜質(zhì)檢查 （ 有關(guān)物質(zhì)檢查 ） 包括方法學(xué)研究 殘留溶劑檢查 按 ICH規(guī)定 （ International Conference on Harmonisation of Techni cal Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use） 異構(gòu)體 無效晶型 粒度 溶液的顏色 、 澄清度 干燥濕度或水分 安全試驗(yàn) （ 異常毒性 、 熱源 、 降壓物質(zhì) 、 無菌等 ） 其它 原料藥（各項(xiàng)三批樣品測結(jié)果） 4． 含量測定 （ 或效價(jià)測定 ） 方法的篩選 、 溶量法 、 光譜法 、 色譜法 方法學(xué)研究 試驗(yàn)負(fù)責(zé)者 、 參加者 試驗(yàn)日期 原始資料保存處 、 聯(lián)系人 、 電話 、 網(wǎng)址 試驗(yàn)單位蓋章 制劑 （ 據(jù)各項(xiàng)三批樣品測定結(jié)果 ） 1． 原料藥來源 2． 含量 （ 或效價(jià) ） 限度 3． 性狀 4． 鑒別 5． 檢查 ① pH值 ② 顏色 ③ 含量均勻度 ④ 溶出度檢查 （ 包括方法學(xué)研究 ） ⑤ 有關(guān)物質(zhì) （ 包括方法學(xué)研究 ） ⑥ 不溶性微粒 ⑦ 安全性試驗(yàn) （ 熱源 、 刺激性試驗(yàn) 、 過敏性試驗(yàn)等 ） ⑧ 其它應(yīng)符合 ___劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定 制劑（據(jù)各項(xiàng)三批樣品測定結(jié)果） 6． 含量測定 （ 或效價(jià)測定 ） ① 方法的篩選 、 方法學(xué)的 研究 ② 測定結(jié)果及其圖譜 試驗(yàn)負(fù)責(zé)者 、 參加者 試驗(yàn)日期 原始資料保存處 、 聯(lián)系人 、 電話 、 網(wǎng)址 試驗(yàn)單位蓋章 穩(wěn)定性研究 目的：原料藥和制劑在溫度 、 濕度 、 光照等的 影響條件下 ， 隨時(shí)間變化的規(guī)律 ， 為藥 品的生產(chǎn) 、 包裝 、 貯存 、 運(yùn)輸條件提供 依據(jù) ， 同時(shí)確定藥品的有效期 。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明 起草說明是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋； 密切結(jié)合質(zhì)量研究的結(jié)果； 結(jié)合生產(chǎn)樣品的實(shí)測情況； 穩(wěn)定性考察結(jié)果 。 對于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和 眼用制劑 ， 均應(yīng)考慮將該原料藥標(biāo)準(zhǔn)提高 （ 增設(shè)雜 質(zhì)檢測項(xiàng)目 ， 如：有機(jī)溶劑 ， 提高雜質(zhì)限度 ） 并提 供精制方法 ， 供注射用原料藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)附在制劑標(biāo)準(zhǔn) 之后 。 限度的確定 ， 在保證安全 、 有效的前提下 ， 結(jié)合實(shí)際 ， 寬嚴(yán)適度 ， 保證藥品在生產(chǎn) 、 流 通 、 使用中所必須達(dá)到的基本要求 。 分析方法的類型 鑒別 雜質(zhì)檢查 含量分析：溶方度（僅指測定） 含量 /效價(jià) 項(xiàng)目 定量 限度 檢測 準(zhǔn)確度 + + 精密度 重復(fù)性 + + 中間 精密度 +① +① 專屬性② + + + + 檢測限度 ③ + 定量限度 + 線 性 + + 范 圍 + + 備注： 表示通常不需確證的項(xiàng)目 + 表示通常需確證的項(xiàng)目 ① 假如已論證重現(xiàn)性 ， 可不需再論證中 間精密度 ② 缺乏專屬性的分析方法 ， 應(yīng)有其它分 析方法來補(bǔ)充 ③ 有些情況下需要 參考資料：藥品注冊的國際技術(shù)要求 （ ICH） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)質(zhì)量研究后 ， 藥學(xué)系統(tǒng)評價(jià)基礎(chǔ)上的高度概括 ， 是新藥研究的一顆閃亮結(jié)晶 。 如： HPLC流動相中 PH， 流動相組份變 化 ， 不同批號或不同廠家產(chǎn)品出品柱子溫 度 、 流速等變化 。 如：含量測定濃度范圍 80%120%含量 均勻度 ， 濃度范圍 70130%溶出度的合理范 圍 ， 通常應(yīng)為標(biāo)示量 0110%， 雜質(zhì)檢查應(yīng) 為雜質(zhì)含量的報(bào)告水平至標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的 120%。 若有線性關(guān)系可用統(tǒng)計(jì)方 法估算試驗(yàn)結(jié)果 ， 試驗(yàn)資料提供相關(guān) 系數(shù) 、 Y軸上的截距 、 回歸線的斜率 、 剩余方差 ， 另應(yīng)包括數(shù)據(jù) 、 圖表等 。 四 、 檢測限：被分析物能夠檢測到的最低量 ,但 不一定準(zhǔn)確定量 (3/N),目測 (TLC)。 重復(fù)性：在同樣的操作條件下 ， 在