【正文】 一、統(tǒng)計分析計劃的制定過程 復(fù)習(xí)研究方案：作為臨床研究的總的指導(dǎo)性 文件，研究方案中。 認(rèn)定后應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行，不能再作變動 。在盲態(tài)審核后，再次審查，當(dāng)數(shù)據(jù)鎖定時，統(tǒng)計分析計劃書也被確定。 第十部分 統(tǒng)計分析計劃書及統(tǒng)計分析報告的撰寫要求 姚晨 北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室 統(tǒng)計分析計劃書 統(tǒng)計分析計劃書是新藥臨床試驗中重要的指導(dǎo)性文件，它決定著統(tǒng)計分析的過程、內(nèi)容、 方式、工具等一系列技術(shù)細(xì)節(jié)，從而決定了整個研究中統(tǒng)計分析工作的質(zhì)量。 ? 當(dāng)揭盲條件成立時，具體執(zhí)行揭盲。 ? 統(tǒng)計分析計劃書的修正與定稿。 ? 主要研究者、申辦方代表、統(tǒng)計分析人員、數(shù)據(jù)管理員共同就數(shù)據(jù)管理員提交的問題進(jìn)行討論并做出處理決定。 一般程序 ? 全體參會人員通過對總盲底及應(yīng)急信件的檢查，對研究過程的盲態(tài)做出判斷。 ? 如果是雙盲臨床試驗，申辦方將各中心隨試驗用藥下發(fā)的應(yīng)急信件收回，交盲態(tài)審核用。 參加盲態(tài)審核會議人員，由主要研究者、申辦者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和生物統(tǒng)計專業(yè)人員組成。此過程循環(huán)往復(fù)，直至所有疑問均得到明確的答復(fù)。 ? 首先需 建立有關(guān)細(xì)節(jié)的確認(rèn)計劃，然后編寫相應(yīng)的程序，得到需確認(rèn)問題的清單，以此清單為基礎(chǔ)，必要時結(jié)合原始記錄的核查，整理產(chǎn)生關(guān)于數(shù)據(jù)的疑問表。通過這一過程檢驗并最終確認(rèn)數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、錄入界面乃至最終數(shù)據(jù)庫的準(zhǔn)確性與合理性。還應(yīng)對其進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)內(nèi)容包括：名稱是否與注釋相一致、錄入界面與規(guī)則是否方便錄入、軟件的輸出結(jié)果是否與錄入內(nèi) 容相同等。 3) 數(shù)據(jù)庫的確認(rèn) ? 數(shù)據(jù)庫的建立將以以上工作為基礎(chǔ)，依據(jù)注釋、按照數(shù)據(jù)庫軟件的規(guī)則進(jìn)行．同時還需為數(shù)據(jù)錄入設(shè)計適當(dāng)?shù)匿浫虢缑妗? ? 這一工作應(yīng)由申辦方與數(shù)據(jù)管理部門共同完成，以充分適應(yīng)申辦方對其數(shù)據(jù)庫的管理要求，同時盡可能照顧數(shù)據(jù)管理部門的習(xí)慣。 ? 保持一個防止非授權(quán)人員接觸數(shù)據(jù)的安全體系。 15) 其它需要特殊說明的問題，如電子數(shù)據(jù)的傳遞與管理、數(shù)據(jù)管理的階段報告等。 13) 定義需存檔的文件。 11) 數(shù)據(jù)審核。 9) 疑問表如何產(chǎn)生、解決與管理。 7) 如何 進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與核查。 5) 如何確認(rèn)數(shù)據(jù)庫。 4) 數(shù)據(jù)庫軟件的選擇與數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建方式。在此時間表中，每個環(huán)節(jié)的開始與完成時間都應(yīng)有所體現(xiàn)，同時，該時問表應(yīng)與整個研究的大時間表相互協(xié)調(diào)。 ? 數(shù)據(jù)管理計劃包括的內(nèi)容 1) 研究的一般情況，如研究目的、研究的整體設(shè)計等。 ? 數(shù)據(jù)管理計劃的建立應(yīng)以對研究的分析為前提，包括研究方案、病例報告表、需要使用的資源、研究的時間表，同時還需考慮 申辦方的一些特殊要求，如數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、變量名稱與格式等。 6) 稽查員與相關(guān)人員之間的信息傳遞 稽查員作為統(tǒng)計研究外部人員，對參與研究的任何一方均可提出質(zhì)詢，要求解答；相關(guān)方則應(yīng)做出相應(yīng)解答。 5) 數(shù)據(jù)管理員與統(tǒng)計分析者之間的信息傳遞 生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員負(fù)責(zé)制定統(tǒng)計分析 計劃，數(shù)據(jù)管理人員結(jié)合統(tǒng)計分析計劃進(jìn)行數(shù)據(jù)管理，并對生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員做出數(shù)據(jù)情況說明，向其提交數(shù)據(jù)管理報告。數(shù)據(jù)管理員向監(jiān)查員提出數(shù)據(jù)管理所需文件的要求，并就病例報告表中的疑問向監(jiān)查員 DQF，請求解答。二者的信息交流主要以監(jiān)查員為媒介間接進(jìn)行。 1) 研究者與監(jiān)查員之間的信息傳遞 研究者就某些情況向檢查員進(jìn)行請示或說明，監(jiān)查員對研究過程中出現(xiàn)的問題進(jìn)行協(xié)調(diào)，并將情況及時向各中心通報。 沒有記錄的事情就沒有發(fā)生： 數(shù)據(jù)管理的所有工作均應(yīng)有書面材料為據(jù)。 數(shù)據(jù)管理的信息傳遞 為保證數(shù)據(jù)管理工作的順利進(jìn)行，最終得到高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的機(jī)制，來保證信心能夠及時而且充分地在研究相關(guān)各方之間進(jìn)行傳遞。 5) 數(shù)據(jù)審核：錄入且檢查確認(rèn)無誤的數(shù)據(jù)庫，需交數(shù)據(jù)審核小組進(jìn)行最后的數(shù)據(jù)審核，以對部分?jǐn)?shù)據(jù)的處理做出決定，并對數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評估。 3) 數(shù)據(jù)錄入與檢查：為了最后的分析，記錄在病例報告表上的內(nèi)容應(yīng)轉(zhuǎn)錄為電子版本的數(shù)據(jù)庫，為避免引入錄入錯誤，需進(jìn)行獨立雙份錄入及核對。并就發(fā)現(xiàn)的疑問要求研究者進(jìn)行補(bǔ)充、更正、或做出解釋。 3) 協(xié)調(diào)會：必要時可以舉行由研究相關(guān)各方共同參加的協(xié)調(diào)會，就一些共性問題進(jìn)行統(tǒng)一協(xié)商與解決。核實入選受試者的退出與失訪須在病例報告表中予以說明。 3) 相關(guān)文件的準(zhǔn)備工作 包括制定或確認(rèn)研究的操作規(guī)程、數(shù)據(jù)管理規(guī)程，制定數(shù)據(jù)管理計劃，建立事先的約定等 4) 其他準(zhǔn)備工作： 包括啟動會、人員培訓(xùn)、工具手冊等，數(shù)據(jù)錄入及數(shù)據(jù)錄入控制程序也可以在此階段創(chuàng)建 數(shù)據(jù)產(chǎn)生過程的管理 1) 監(jiān)查：確認(rèn)所 有數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致。 ? 研究者 /研究機(jī)構(gòu)資格與資源審查與認(rèn)定 ? 監(jiān)查員的資格審查與認(rèn)定 ? 數(shù)據(jù)管理員的資格審 查與認(rèn)定 ? 統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員資格審查與認(rèn)定 2) 一些技術(shù)上的考慮 研究方案的設(shè)計：方案的設(shè)計應(yīng)在科學(xué)性的前提下充分考慮 操作性 ，方案應(yīng)盡可能避免可能引起歧義的敘述，對相關(guān)名詞應(yīng)給出明確的可操作的定義，對研究過程及相關(guān)事項做出明確規(guī)定或約定。 ? 數(shù)據(jù)交統(tǒng)計分析人員進(jìn)行編程分析。 ? 數(shù)據(jù)管理員向數(shù)據(jù)審核小組提交數(shù)據(jù)情況報告。 ? 將檢查后的數(shù)據(jù)由兩個數(shù)據(jù)錄入員獨立輸入。 ? 數(shù)據(jù)管理員根據(jù) CRF 建立錄入程序 ? 數(shù)據(jù)管理員對 CRF 進(jìn)行人工核查，并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（ DQF）。 數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程 ? 研究者將任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實地記錄于病歷 和正確地填寫至病例報告表中。 第九部分 臨床試驗的數(shù)據(jù)管理與盲態(tài)審核 姚晨 北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室 藥物臨床試驗過程 臨床試驗的數(shù)據(jù)管理 數(shù)據(jù)管理的目的 數(shù)據(jù)管理的 目的 在于把得自受試者的數(shù)據(jù) 迅速、完整、無誤 地納入病例報告中，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數(shù)據(jù)質(zhì)量及試驗實施進(jìn)行檢查。 ? 結(jié)論應(yīng)清晰明確 ，對其意義和可能的問題應(yīng)加以評述，闡明對個體患者或針對人群治療時所獲的利益和需注意的問題以及今后進(jìn)一步研究的意義。 ? 討論和結(jié)論 ? 通過研究報告正文的圖表說明、論證和分析，對臨床研究的有效性和安全性結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，討論并權(quán)衡受試藥的利益風(fēng)險。 ? 研究結(jié)果 ：用文字及圖表方式描述。 ? 試驗方案修改 試驗進(jìn)行中對方案的任何修改均需說明，并描述更改時間、理由、過程及有無備案，并討論其對整個研究結(jié)果評價的影響。 ? 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析 ? 所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案；用適當(dāng)?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫的保密性；應(yīng)具有計算機(jī)數(shù)據(jù)庫的維護(hù)和支持 程序。 ? 數(shù)據(jù)質(zhì)量保證 ? 說明保證觀察指標(biāo)檢測結(jié)果準(zhǔn)確可靠的質(zhì)控手段、必要時提供質(zhì)控的有關(guān)文件或證明。 ? 安全性評價 ? 說明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法。樣本處理和檢測方法的方法學(xué)確證等。 ? 若采用非常規(guī)、非標(biāo)準(zhǔn)的特殊指標(biāo)，應(yīng)對其準(zhǔn)確性、可靠性和相關(guān)性進(jìn)行必要的說明。 ? 隨機(jī)與盲法 ? 隨機(jī)化分組方法、隨機(jī)號碼和分組表 ? 盲法操作方式 ? 觀察指標(biāo) ? 一般的臨床和實驗室檢查項目及檢查時間。 ? 對照藥的選擇理由與依據(jù)。 ? 藥物與給藥方法 ? 列出試驗用藥名稱、劑型、規(guī)格、來源、批號、有效期和保存條件。 ? 試驗?zāi)康模? ? 試驗設(shè)計 ? 總體描述：包括受試對象及樣本量，設(shè)盲方法、程度與理由，對照類型及依據(jù)與合法性，隨機(jī)化分組方法，試驗時間及順序等。 ? 倫理學(xué)： 申明已完成的臨床研究嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則；研究方案及其修訂申請均經(jīng)倫理委員會審核批準(zhǔn)，并于附件中提供對受試者介紹的研究信息及知情同意書樣本。 ? 摘要： 對臨床研究摘要介紹，包括文字?jǐn)⑹?、重要?shù)據(jù)和 P 值等。 ? 準(zhǔn)備：文件（試驗前要求的文件）；費(fèi)用（ 及時結(jié)清，試驗前做好預(yù)算 ） ? 拜訪：完成常規(guī)的拜訪；與研究者見面；核準(zhǔn)各個文檔的內(nèi)容完整 要做到解決遺留問題 /完成臨床監(jiān)查報告，通知倫理委員會 試驗結(jié)束檢查清單 試驗藥物 ? 已用和未用藥物，以及所有表格 ? 盲底 資料 ? 所有 CRF、確保都有研究者簽字 ? 收回空白 CRF ? 解決所有質(zhì)疑 注冊文件 ? 所有簽署的知情同意書在研究者 文檔 ? 研究者文檔中的試驗報告 ? 通知倫理委員會終止試驗 試驗文檔 ? 研究者、研究中心和研究文檔 臨床研究總結(jié)報告撰寫 原則： 藥物臨床研究總結(jié)報告應(yīng)符合國家要求 臨床研究總結(jié)報告的主要內(nèi)容應(yīng)與試驗方案要求一致。 第八部分 試驗后監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點 主要工作 ? 試驗用藥的回收和銷毀：（回收后放在辦公室，北京大興有個銷毀醫(yī)療垃圾的基地。 ? CRF 是否按規(guī)定及時填寫，受試者不良事件的隨訪及治療，嚴(yán)重不良事件的報告。 ? 試驗方案要求的檢查設(shè)備的視察。 ? 確定參加人員的資格及對方案實施的培訓(xùn)。 視察員 /稽查員會關(guān)注試驗方案的全過程 ? 研究者是否熟悉方案；是否制定了保證依從性的措施；是否按方案要求獲得臨床試驗數(shù)據(jù)；是否依從方案實施各步驟檢查。 ? 幫助主要研究者熟悉需向視察員介紹研究背景、解釋試驗?zāi)康摹⒂媱澥茉囌呷藬?shù)、試驗方法及步驟。 ? 應(yīng)幫助研究者了解視察員 /稽查員關(guān)心的問題。 試驗文件檢查清單 ? 研究者簡歷 ? 倫理委員會批文（呈遞文件、方案修訂、嚴(yán)重不良事件報告） ? 聯(lián)系文件（研究者和申辦者）： 根據(jù)申辦者處的文檔檢查對應(yīng)的研究者處文檔。 ? 不良 事件的處理： 要告訴研究者，發(fā)生不良事件時首先要熱情救治。 不良事件監(jiān)查 搞清不良事件定義 病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。 ? 試驗階段：入組、治療和隨訪應(yīng)調(diào)整拜訪頻度。 ? 方案的修訂：增加拜訪，確保研究者知曉并執(zhí)行。） ? 中心出現(xiàn)特殊問題：有些發(fā)現(xiàn)問題，在解決不理 想時，應(yīng)該增加拜訪頻度。 ? 研究者變更：對新研究者培訓(xùn)。 ? CRF 與原始資料的比較 ? 原始資料的核查： 門診病人的原始記錄也要保 留在研究者處，如果病人需要使用病例報銷可讓醫(yī)生抄一份讓其帶走。 拜訪 ? 評估知情同意書的獲得情況： 知情同意書是臨床試驗的重要文件，再強(qiáng)調(diào)也不過分。并保證資料的質(zhì)量和真實準(zhǔn)確。 保留受試者 ? 把握好知情同意書 ? 訪視前電話提醒 ? 較好的訪視環(huán)境 ? 研究者的關(guān)愛 ? 快速的服務(wù) ? 小禮品 不要認(rèn)為受試者退出試驗就是負(fù)面的信息，如果在各個環(huán)節(jié)都執(zhí)行有力的情況下，有受試者退出，可能提示試驗方案設(shè)計存在問題。同時要非常注意 與研究者溝通。 ? 準(zhǔn)備：文 件（試驗前要求的文件）；試驗供應(yīng)（試驗用藥、 CRF 和其他供應(yīng)） 可準(zhǔn)備一些方案縮寫本，方便研究者使用。 ? 特殊關(guān)鍵操作的培訓(xùn)； ? CRF 的填寫指導(dǎo)； ? 應(yīng)該保留會議記錄和研究者簽到表。一個沒 有充分準(zhǔn)備工作的臨床試驗就好比是“沙灘上蓋樓”。 藥物接收表內(nèi)容 ? 試驗方案編碼、試驗題目、申辦者、研究者、中心編碼、時間 ? 藥品名稱、批號、劑型、有效期、藥品量、規(guī)格 ? 簽字 研究者登記表 ? 研究者姓名 ? 在研究中的責(zé)任 ? 開始時間 ? 結(jié)束時間 ? 登記 查員報告 ? 按照 GCP 的要求對研究者的評估 ? 對試驗相關(guān)內(nèi)容的報告 ① 可能不滿足的問題 ② 如何改進(jìn)和隨訪 研究者文檔的建立 研究文檔 ? 試驗文檔 ? 中心文檔 ? 研究者文檔 內(nèi)容要求 ? 各申辦者應(yīng)該建立自己的文檔目錄 ? 提供各自標(biāo)準(zhǔn)表格 ? 參照參考書籍 試驗 前準(zhǔn)備工作檢查清單 ? 方案（準(zhǔn)備、討論、簽字） ? 研究者手冊（撰寫、討論、簽字） ? CRF（準(zhǔn)備、討論、印刷、運(yùn)至中心） ? 試驗藥物（準(zhǔn)備、標(biāo)簽、運(yùn)至中心） ? 選擇研究者（保密協(xié)議、研究者合同、臨床試驗前訪視、確定中心） ? 財務(wù)預(yù)算：包括研究者費(fèi)用、檢查費(fèi)、研究者會議費(fèi)、印刷費(fèi)、 Monitor 費(fèi)、不良事件處理費(fèi)、數(shù)據(jù)處理費(fèi)、統(tǒng)計分析費(fèi)等等。并要有證據(jù)證明接受了檢查。研究者不得把試驗用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗參加者。 ? 試驗用藥品的使用記錄應(yīng)包括數(shù)量、 裝運(yùn)、遞送、接受、分配、應(yīng)用后剩余藥物的回收與銷毀等方面的信息。在雙盲臨床試驗中，試驗藥物與對照藥品或安慰劑在外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特征上均應(yīng)一致。 研究者合同的討論和制定 ? 合同內(nèi)容 ? 雙方合作方式，目的和內(nèi)容 ? 雙方責(zé)任 ? 合同履行期限和進(jìn)度 ? 合同結(jié)束后對技術(shù)的驗收標(biāo)準(zhǔn)及方式 ? 試驗費(fèi)用及支付方式、支付時間 ? 知識產(chǎn)權(quán)歸屬 ? 違約處理方法 ? 合同變更及其他事項 ? 合同生效 ? 獲得研究者合同 針對主要內(nèi)容討論 ? 充分討論確保研究者與你有相同理解； ? 在中國，可以中國 GCP 為雙方約定規(guī)范； ? 合同談判過程同樣可以確定對方是否可作為合作伙