章新藥研究與開發(fā)概論-wenkub.com
2025-12-20 16:27 本頁面
【正文】 結(jié)構(gòu)單元無論是否含有酮還原酶，脫水酶和烯醇還原酶活性決定著鏈增長過程中對 β羰基的處置程度，即它的氧化水平。許多聚酮化合物具有抗菌或抗癌活性，例如紅霉素、柔紅霉素（ Daunorubicin）、四環(huán)素、利福霉素（ Rifamycin）、放線紫紅素（ Actinorhodin）等。 再以 N,N′萘酚基吡啶基脲為先導(dǎo)物，合成了含有410個分子的組合庫，最終得到高選擇性的 CDK4抑制劑， IC50 = 42 nM。 然后，應(yīng)用 SEEDS程序剖析藥效團(tuán)，并以生成的藥效團(tuán)作為提問項，搜尋 ACD庫。 N取代的甘氨酰氰基吡咯烷 環(huán)己基甘氨酰 2氰基吡咯烷 200個目的物中含硝基吡啶基的化合物對人血漿DPPIV呈現(xiàn)強抑制作用， IC50 = nM，為消除硝基潛在的毒性，經(jīng)藥物化學(xué)變換，得到氰基吡啶取代的甘氨酸化合物， IC50 = 7 nM，該化合物選擇性很高，口服試驗表明對大鼠和人 DPPIV抑制，可維持 GLP1水平 4小時 IC50 = nM（人血漿 DPPIV） IC50 = nM（人血漿 DPPIV） 依賴于周期蛋白的激酶 4抑制劑 依賴于周期蛋白的激酶 4（ Cyclindependent kinase 4, CDK4）是與細(xì)胞周期相關(guān)的蛋白，經(jīng)磷酸化可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，與細(xì)胞的增殖密切相關(guān)。由于每組混合物的合成的最后一步所用的模塊是確定的，這為揭示有活性化合物庫的結(jié)構(gòu)提供了很大方便 二肽肽酶 IV抑制劑脂肪腈化合物庫 二肽肽酶 IV（ Dipeptidyl peptidase IV, DPPIV）是與 II型糖尿病相關(guān)的靶標(biāo)，為絲氨酸蛋白酶，在體內(nèi)可使促胰島素激素－胰高血糖素樣肽 1（ Glucagonlike peptide1, GLP1）失活，引起糖尿病。由于中間體和產(chǎn)物與樹脂相連，為使反應(yīng)完全，常常可加入過量試劑，在反應(yīng)后經(jīng)簡便地過濾和洗滌除去多余的試劑。組建模塊越多，生成的化合物數(shù)量越大。組合化學(xué)與高通量篩選相配合，構(gòu)成了發(fā)現(xiàn)或優(yōu)化先導(dǎo)化合物新途徑。為提高 Huperzine A向中樞的分布，增加其脂溶性，將伯氨基制成芳香醛的西佛堿前藥，有望成為新一代的抗老年癡呆藥物。 Lovastatin分子中的六氫萘片斷是維持與酶發(fā)生緊密結(jié)合的疏水性基團(tuán)，對抑制作用起重要作用 [4]。 洛伐他汀 在生物的進(jìn)化過程中，某些低等生物的次級代謝產(chǎn)物與哺乳動物的正常代謝產(chǎn)物有許多相似之處。然而，由于青蒿素的水溶性較低，體內(nèi)吸收性能不好，以其為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，經(jīng)過一系列的研究，得到了例如二氫青蒿素（ Dihydroartemisinin）、蒿甲醚（ Artemether）和青蒿琥酯（ Artesunate）等優(yōu)良藥物 OOOOH3COC H3C H3OOOOH3CC H3C H3O HOOOOH3CC H3C H3OC H3OOOOH3CC H3C H3OOO N aO青蒿素（ Artemisinin） 二氫青蒿素 （ Dihydroartemisinin） 蒿甲醚（ Artemether） 青蒿琥酯（
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