【正文】 檢查員：請拿一下你們總經(jīng)理的培訓(xùn)試卷。檢查員：我問的是壓片機(jī)如何清場？操作工（幾乎熱淚盈眶）：161。檢查員：壓片機(jī)是怎么清場的？操作工（眼神中露出緊張、恐懼）：161。附件十二 輕松一下吧 精彩十分難以忘懷的認(rèn)證經(jīng)典時(shí)刻經(jīng)典Ⅰ背景：檢查員查看廠房驗(yàn)證記錄，其中有表格記錄潔凈廠房若干房間的溫度、濕度、壓差情況，一般規(guī)定每間隔一段時(shí)間觀察一次。廢棄的菌種及帶菌的培養(yǎng)基如何銷毀。8.各類檢驗(yàn)儀器的日常工作維護(hù)規(guī)定。4.原料留樣的目的及規(guī)定。5.高效的更換周期，高效的邊框是什么材質(zhì)的。初效、中效、表冷段如何區(qū)分。正常情況下每批灌裝的時(shí)間。23.21.19.17.15.13.11.8.燈檢的照度，塑瓶燈檢的標(biāo)準(zhǔn)。4.瓶坯，塑瓶如何劃分批號，是否按批檢測，塑瓶的貯存期如何規(guī)定的。7.物料的貯存期是多少，超過貯存期如何處理，超過有效期但復(fù)驗(yàn)合格的物料如何處理。3.進(jìn)入危險(xiǎn)品庫的人員應(yīng)有哪些規(guī)定，發(fā)生異常情況時(shí)如何處理（如高溫時(shí)、皮膚碰到時(shí)如何處理時(shí)等）。8.多效蒸餾水機(jī)出口水日常監(jiān)控項(xiàng)目，周期，取樣方法，電導(dǎo)率不合格時(shí)如何處理，是否有自動排放裝置，蒸餾塔冷卻器的呼吸器是什么材質(zhì)的，多少孔徑，及更換周期或處理方法。3.從飲用水到注射用水整個(gè)制備過程的工藝流程及管道頒布去向。 九、生產(chǎn)管理 具有完善的防止藥品被污染和混淆的措施； 直接入藥的藥材粉末，配料前應(yīng)做微生物檢查； 工藝用水要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并定期檢驗(yàn)，且有詳細(xì)記錄；十、質(zhì)量管理 質(zhì)量管理部門要負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)，要接受企業(yè)負(fù)責(zé)人的直接領(lǐng)導(dǎo)； 質(zhì)量管理部門要履行其應(yīng)有的各項(xiàng)職責(zé)，并要有詳細(xì)的記錄； 質(zhì)量管理部門要會同有關(guān)部門評估主要供應(yīng)商的質(zhì)量體系。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變及生產(chǎn)一定周期后，是否進(jìn)行再驗(yàn)證；（《規(guī)范》第五十八條） 驗(yàn)證的數(shù)據(jù)及分析內(nèi)容是否以文字形式歸檔保存；（《規(guī)范》第六十條） 驗(yàn)證內(nèi)容是否包括如下各項(xiàng)： （1）空氣凈化系統(tǒng)； （2）工藝用水系統(tǒng)； （3）生產(chǎn)工藝及其改變； （4）設(shè)備清洗； （5）主要原輔料變更。 等等 四、中間站（暫存間） 生產(chǎn)品種較多，存放空間過??； 中間產(chǎn)品未按規(guī)定擺放； 產(chǎn)品直接放在地面上； 產(chǎn)品包裝上的標(biāo)簽脫落； 將中間站作為公用通道。 什么是關(guān)鍵設(shè)備?在制藥生產(chǎn)工藝中，與藥物直接接觸的設(shè)備，應(yīng)視為關(guān)鍵設(shè)備；制藥工藝用水設(shè)備是制藥工藝的重要 組成部分及必要的技術(shù)支撐，也應(yīng)視為關(guān)鍵設(shè)備。設(shè)備的驗(yàn)證制藥設(shè)備的作用藥品生產(chǎn)工藝是以制藥設(shè)備為支的，制藥設(shè)備是制藥企業(yè)實(shí)施 GMP 的硬件的重要部分，直接影響 GMP 的貫徹實(shí)施。驗(yàn)證的目的保證藥品的生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理以正確的方式進(jìn)行，并證明這一生產(chǎn)過程是準(zhǔn)確和可靠的，且具有重現(xiàn)性，能保證最終得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。 ——自檢報(bào)告千篇一律，對申請認(rèn)證劑型或品種特殊性要求無說明，無上次認(rèn)證不合格項(xiàng)目的整改情況； 161。 ——變更生產(chǎn)地址未及時(shí)變更品種的注冊批件； 161。 161。 ——自檢對質(zhì)量保障體系未產(chǎn)生推動作用；申報(bào)資料中存在的問題161。 ——如文件系統(tǒng)未納入自檢；161。 ——穩(wěn)定性考察的項(xiàng)目不夠；自 檢161。 ——委托檢驗(yàn)的執(zhí)行不力；161。 161。 、儀器、試液、標(biāo)準(zhǔn)滴定液、對照品、毒劇品、菌種、培養(yǎng)基的管理問題161。 涉及內(nèi)容：161。 ——未按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程操作并及時(shí)準(zhǔn)確記錄；161。 ——生產(chǎn)操作間無相應(yīng)SOP。 ——批記錄中未納入所用設(shè)備運(yùn)行情況、關(guān)鍵工序操作過程、主要項(xiàng)目檢測結(jié)果等內(nèi)容，如滅菌柜的自動檢測記錄、生粉入藥的微生物限度檢查結(jié)果；161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款：6706801 、7007201161。 ——可操作性較差，流程描述與實(shí)際不符，缺乏異常情況下處理流程，文件制定前沒有事先充分征求管理人員和使用者意見；161。 ——檢測方法未經(jīng)驗(yàn)證；文 件 161。 ——驗(yàn)證中采集數(shù)據(jù)較少，不具有分析價(jià)值和統(tǒng)計(jì)意義；161。161。 ——新增品種未做驗(yàn)證和評價(jià)161。 161。 ——原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔；161。 ——無再驗(yàn)證的規(guī)定；161。 涉及內(nèi)容：161。161。 ——對進(jìn)出潔凈區(qū)人員控制不力；161。 ——未按規(guī)定儲存物料；衛(wèi) 生161。 ——原、輔料未按批取樣檢驗(yàn)；161。161。 涉及內(nèi)容：161。 ——部份生產(chǎn)和檢驗(yàn)用儀器、儀表未定期校驗(yàn) ；161。 、設(shè)備161。 ——水系統(tǒng)定期監(jiān)測警戒限與行動限未設(shè)定；161。 ——潔凈廠房未分析定期監(jiān)測結(jié)果；161。161。161。 161。 ——存在崗位臨時(shí)頂替現(xiàn)象，不重視培養(yǎng)合格、有經(jīng)驗(yàn)的后備人員；161。 ——文件未進(jìn)行培訓(xùn)，不能清晰理解要干什么，職責(zé)是什么，如何按規(guī)操作并準(zhǔn)確記錄；161。 ——人員不穩(wěn)定，人員的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和知識無法應(yīng)付可能出現(xiàn)的問題，導(dǎo)致產(chǎn)生質(zhì)量問題的風(fēng)險(xiǎn)；161。 機(jī)構(gòu)與人員161。 161。 06年認(rèn)證35家，飛行檢查25家，跟蹤檢查10家，有因飛行檢查2家 ，飛行檢查及跟蹤檢查現(xiàn)場檢查報(bào)告中嚴(yán)重缺陷8項(xiàng)，一般缺陷項(xiàng)447項(xiàng) 。 云南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證審評中心161。小企業(yè)人員素質(zhì)的問題也很突出。各級藥監(jiān)部門要高度重視高頻出現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，作為日常抽查的重點(diǎn)。四、建議GMP認(rèn)證檢查只是監(jiān)督檢查的一種形式，為了保證藥品的安全性和有效性，關(guān)鍵是建立和完善日常監(jiān)督管理體制。（八）自檢記錄8401項(xiàng)出現(xiàn)頻次達(dá)60次。（七）倉庫條件2601項(xiàng)出現(xiàn)頻次達(dá)66次。（六）供應(yīng)商的審計(jì)7601項(xiàng)出現(xiàn)頻次達(dá)82次。批生產(chǎn)記錄是最重要的記錄文件。主要問題有：專業(yè)或GMP培訓(xùn)不到位；培訓(xùn)檔案中查不到相應(yīng)文件的編號。67%的企業(yè)有這項(xiàng)缺陷。對照品未按說明書要求儲藏，菌種的傳代不正確。標(biāo)準(zhǔn)滴定液標(biāo)化操作不正確。如檢查重金屬的硫代乙酰胺試液未置于冰箱中保存；溴液未水封液面；強(qiáng)酸、強(qiáng)氧化液體試劑無合適的防護(hù)、保護(hù)措施，如放置在有沙土保護(hù)、可相應(yīng)固定的器具內(nèi)，并置于試劑架底層。臨用新配的常用試液有：二氨基奈試液、甲醛硫酸試液、亞鐵氰化鉀試液、亞硫酸氫鈉試液、亞硫酸鈉試液、亞硝基鐵氰化鈉試液、品紅亞硫酸試液、鐵氰化鉀試液、氫氧化鋇試液、氟化鈉試液、酒石酸氫鈉試液、硫化鈉試液、硫酸亞鐵試液、氯試液、碘化鉀試液、溴化氰試液、氯化亞錫試液、堿性三硝基苯酚試液、鞣酸試液、淀粉試液。如堿性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶內(nèi)，或內(nèi)壁涂蠟使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的試液應(yīng)置于棕色瓶或外部包黑紙的玻瓶內(nèi)；不能用塑料瓶裝用有機(jī)試劑配制的溶液等。進(jìn)行儀器分析測定時(shí)，未進(jìn)行校正值的校正，如熔點(diǎn)測定時(shí)未將測定結(jié)果進(jìn)行對所用的溫度計(jì)校正值的校正。如：藥品的定量測定中稱取樣品量小于30mg時(shí)，未使用十萬分之一的天平；HPLC的測定方法中要控制柱溫的無柱溫箱；在400nm波長前測定吸收值或200nm～400nm波長處掃描測定樣品，缺紫外——可見光分光光度計(jì)；HPLC檢驗(yàn)中用到示差、熒光檢測法時(shí)缺相應(yīng)的檢測器；采用氧瓶燃燒法時(shí)缺正規(guī)的石英鉑金絲氧瓶燃燒瓶；檢測灼熾殘?jiān)鼤r(shí)缺鉑金坩堝。如缺應(yīng)有的恒重?cái)?shù)據(jù)、空白數(shù)據(jù)；關(guān)鍵數(shù)據(jù)的涂改未蓋校正章；記錄照抄標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)的現(xiàn)象未進(jìn)行記錄描述等。檢驗(yàn)的原始記錄問題檢驗(yàn)記錄中缺重要的實(shí)驗(yàn)儀器、環(huán)境、相關(guān)試劑等條件。而內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是針對近期剛生產(chǎn)的產(chǎn)品的，所以為了確保產(chǎn)品在整個(gè)有效期內(nèi)符合國家標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)高于國家標(biāo)準(zhǔn)。文件發(fā)放控制體系不嚴(yán)密，隨意變更，未定期進(jìn)行文件修訂，文檔管理混亂，缺乏有效的培訓(xùn)，文件管理未納入自檢主要內(nèi)容。（二）文件的可操作性6501項(xiàng)出現(xiàn)頻次達(dá)173次，%的企業(yè)有這項(xiàng)缺陷。驗(yàn)證是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要各部門的專家通力合作才能完成。個(gè)別企業(yè)人員素質(zhì)差，GMP意識差，質(zhì)量管理系統(tǒng)未完全建立，管理較混亂。工藝驗(yàn)證未按制劑劑型和原料藥品種進(jìn)行完整的驗(yàn)證，工藝重大變更后未做重新驗(yàn)證。認(rèn)證企業(yè)涉及已有劑型通過認(rèn)證的企業(yè)、首次申請認(rèn)證的企業(yè)和期滿后復(fù)認(rèn)證企業(yè)；大部分企業(yè)是多劑型、多品種認(rèn)證，小部分企業(yè)是單劑型或單品種認(rèn)證；還有一部分企業(yè)是在原已認(rèn)證的生產(chǎn)車間內(nèi)增加新劑型或新品種。 12．自檢 (1)了解自檢目的，有效實(shí)施。 (3)收回和退貨按待判定劃分(黃)。 (13)取樣的件數(shù)。 (9)冰箱的管理，應(yīng)有溫度計(jì)和記錄。 (5)毒品復(fù)稱要帶手套。 9．質(zhì)量管理問題 (1)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)必須是國家標(biāo)準(zhǔn)。不捕塵。 (8)現(xiàn)場無使用文件。 (4)狀態(tài)標(biāo)志不全。 (6)沒有再驗(yàn)證的規(guī)定或沒有時(shí)間規(guī)定。 (3)驗(yàn)證報(bào)告，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)資料不全。 (5)存放和碼放位置不科學(xué)，交叉污染。 5．衛(wèi)生問題 (1)缺項(xiàng)，應(yīng)有各項(xiàng)衛(wèi)生制度，應(yīng)有專人負(fù)責(zé)。 (3)應(yīng)特殊儲存物料的儲存條件。 (3)標(biāo)簽說明書的管理，文字內(nèi)容不同，數(shù)量不符，無銷毀紀(jì)錄，無指令發(fā)放。購入，儲存(特殊儲存條件，特 殊藥品儲存。 (5)預(yù)確認(rèn)資料不全。 計(jì)量狀態(tài) 運(yùn)行狀態(tài)運(yùn)行及停用。注意壓差計(jì)。1． 人員和結(jié)構(gòu)： 組織機(jī)構(gòu)三個(gè)圖，確定人員表三個(gè)表，工作標(biāo)準(zhǔn)各級機(jī)構(gòu)和人員職責(zé)，管理標(biāo)準(zhǔn)一個(gè)，培訓(xùn)管理規(guī)程，至少應(yīng)包括 (1)培訓(xùn)計(jì)劃的制定：含主持，對象，內(nèi)容，時(shí)間，老師的聘任，考核方式。 (11)表格的實(shí)用性。 (9)格式不統(tǒng)一，不規(guī)范。分項(xiàng)寫，不要怕多。 (2)收集匯總要符合文件要求 二 、文件常有的錯(cuò)誤 (1)審核和批準(zhǔn)授權(quán)不清楚，不科學(xué)，不合情理 (2)分發(fā)部門和頒發(fā)部門設(shè)定不對 (3)文件修訂要提出先決意見。QA是文件執(zhí)行中的警察。 (2)符合生產(chǎn)實(shí)際。（3701）文件制定不規(guī)范，可操作性差。 附件六 GMP易出現(xiàn)的問題從事藥品質(zhì)量檢驗(yàn)人員培訓(xùn)效果不佳。 1)了解自檢目的，有效實(shí)施。 1)非質(zhì)量退貨的處理。 13)取樣的件數(shù)。 9)冰箱的管理，應(yīng)有溫度計(jì)和記錄。 5)毒品復(fù)稱要帶手套。 1)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)必須是國家標(biāo)準(zhǔn)。 13)批生產(chǎn)紀(jì)錄，內(nèi)容和存檔。 8)現(xiàn)場無使用文件。 4)狀態(tài)標(biāo)志不全。 6)沒有再驗(yàn)證的規(guī)定或沒有時(shí)間規(guī)定。 3)驗(yàn)證報(bào)告，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)資料不全。 6．驗(yàn)證問題 3)清潔規(guī)程不具體，沒有方法，不好操作。 5．衛(wèi)生問題 1)供貨商審計(jì)資料不全，深度不夠。 3)標(biāo)簽說明書的管理，文字內(nèi)容不同，數(shù)量不符，無銷毀紀(jì)錄，無指令發(fā)放。 2)成品合格/不合格，待驗(yàn)的管理。 購入，儲存(特殊儲存條件，特殊藥品儲存。 7)定期維修保養(yǎng)沒有專人管理。 品名，規(guī)格，批號。 3)狀態(tài)標(biāo)志設(shè)備狀態(tài)完好，檢修，待修。 包括4類公用，輔助，工藝，質(zhì)檢；問題包括： 7)上崗證的發(fā)放 5)培訓(xùn)的評價(jià)和總結(jié) 3)培訓(xùn)和考核 11)表格的實(shí)用性。 7)內(nèi)容不具體，可操作性差，語言不落實(shí)。 5)注意編制中對一切的理解。 2)分發(fā)部門和頒發(fā)部門設(shè)定不對 二 、文件常有的錯(cuò)誤 1)內(nèi)容項(xiàng)目設(shè)定要合理 QA是文件執(zhí)行中的警察。 2)具體內(nèi)容是否可操作，是否按文件去做了。 2)符合生產(chǎn)實(shí)際。 *加強(qiáng)無菌意識；加強(qiáng)驗(yàn)證嚴(yán)謹(jǐn)觀念；加強(qiáng)人員培訓(xùn)；加強(qiáng)基礎(chǔ)管理；加強(qiáng)物料規(guī)范管理。：剩余補(bǔ)退庫批準(zhǔn)單；超出補(bǔ)計(jì)劃外領(lǐng)用單；補(bǔ)充凍干指令；補(bǔ)充無菌藥液放行指令單；補(bǔ)充物料平衡率（與收得率區(qū)分）。第二方面：軟件檢查，沒有形成綱領(lǐng)文件，；沒有轉(zhuǎn)化為SOP和工藝規(guī)程。第五站：質(zhì)檢部。第四站：成品倉庫。第四站：原料倉庫。（培訓(xùn)和責(zé)任心）。第二站：三車間；手套管理一樣問題。（列出：廠家的具體產(chǎn)品信息）；該管路的清洗和消毒處理。，且溶液保存條件應(yīng)符合。（密閉單獨(dú)包裝）。 應(yīng)對建議：要虛心聽取不同專家和顧問的意見，但采取行動時(shí)要慎重。一些藥廠對質(zhì)量部的重視程度不夠，與新建的整體環(huán)境不匹配； 試驗(yàn)與檢測設(shè)備的選購原則應(yīng)參考國家批準(zhǔn)的產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即要符合實(shí)際工作的需要，又不應(yīng)投資過大（因?yàn)槟壳爸饕O(shè)備一般都選擇進(jìn)口），造成浪費(fèi)。 應(yīng)對建議：精心設(shè)計(jì)，反復(fù)論證。 建廠選址時(shí)應(yīng)考慮周邊環(huán)境對潔凈廠房污染小，同時(shí)藥廠也應(yīng)對周邊的污染較?。?盡量選擇在已初步具備一定條件的國家級（至少省市級）開發(fā)區(qū)內(nèi)設(shè)廠； 廠區(qū)內(nèi)生產(chǎn)區(qū)、生活區(qū)和管理區(qū)要分開；人流門、物流門及廠區(qū)內(nèi)的道路設(shè)計(jì)要合理；鍋爐房、動物房、原料庫、成品與包材庫、危險(xiǎn)品庫、垃圾站、動力站、污水處理站等設(shè)施的選址要遵照相關(guān)規(guī)定； 有機(jī)地、整體地、有計(jì)劃地安排一期、二期和三期用地。 應(yīng)對建議：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)以自己為主解決工藝改進(jìn)、設(shè)備選型和投資規(guī)模，一次規(guī)劃，分步實(shí)施。附件三 GMP硬件準(zhǔn)備中常見難題失誤與應(yīng)對建議硬件準(zhǔn)備中常見難題失誤與應(yīng)對建議 （一）在硬件準(zhǔn)備的過程中未經(jīng)科學(xué)規(guī)劃和論證，整改或新建工程倉促上馬，具體表現(xiàn)為 未能根據(jù)企業(yè)目前的產(chǎn)品構(gòu)和未來的主要發(fā)展方向來取舍整改的劑型； 未能事先根據(jù)企業(yè)未來的發(fā)展戰(zhàn)略（股改、上市和資本運(yùn)營）規(guī)劃好整改的投資規(guī)模、設(shè)計(jì)產(chǎn)能和分期建設(shè)的階段劃分； 并未根據(jù)企業(yè)當(dāng)前所具備的資金基礎(chǔ)和人