【正文】 傳代記錄。 3)儀器用完要及時清洗。不捕塵。8)現(xiàn)場無使用文件。1)第57，58條規(guī)定不全。3)清潔規(guī)程不具體，沒有方法，不好操作。(非質(zhì)量退貨)。 清潔狀態(tài)清潔/未清潔，滅菌/未滅菌3）狀態(tài)標志 設備狀態(tài)完好，檢修，待修。注意壓差計。1．人員和結構： 組織機構三個圖，確定人員表三個表，工作標準各級機構和人員職責，管理標準一個，培訓管理規(guī)程，至少應包括 各級機構和人員職責要包括一切1)檔案要有目錄。 3．記錄 2)具體內(nèi)容是否可操作，是否按文件去做了。2．文件實際如何作的：4)自檢情況。 1)審核和批準授權不清楚，不科學，不合情理 分項寫，不要怕多。9)格式不統(tǒng)一，不規(guī)范。2)培訓教材7)上崗證的發(fā)放1）缺公用設備設施的SOP和清潔SOP。 5)預確認資料不全。 最好用拉線和換牌。 11．不良反應（4）環(huán)境的清潔衛(wèi)生、整潔與有關人員的衛(wèi)生素質(zhì)及習慣是有很大關系的（5）產(chǎn)品的先進先出，特別是零頭的并箱處理和退貨物品的再銷售問題。倉庫的溫濕度可進行驗證，根據(jù)春夏秋冬的溫度進行回顧性的統(tǒng)計，有全年溫濕度分布的曲線，標明最高溫濕度和最低溫濕度的天數(shù)。貨位卡和狀態(tài)標示最好不要分開，應為一個為好。1防蟲防鼠記錄、溫濕度記錄以及滅蠅燈開啟時間應合在一個記錄中并掛在溫濕度儀旁，不要總是放在辦公室里。2對于桶裝有機溶媒，應該斜放，其上方應該有噴淋降溫設施。檢定菌的來源備案，傳代五代后廢棄。1進潔凈室之前應有鏡子，在墻上應該懸掛更衣程序（圖文并茂）。偏差一旦發(fā)生后，當事人應該及時向主管報告，主管向所在品種QA報告，QA應該簽字。變更管理對關鍵變更沒有定義，場地的變更、工藝參數(shù)的變更、內(nèi)包材的變更沒有定義為關鍵變更，所有關鍵變更均應征得客戶的同意后再做變更；標簽的變更、不影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的外包材變更應定義為一般變更。 明確聲明企業(yè)符合Q7A：國外無300000級潔凈區(qū)，應按照100000級（D級）進行改造 文件：a. 文件的命名，應統(tǒng)一到SOP上去；b. 文件的劃分，應按Q7A的十八章劃分為九個系統(tǒng)：人員與機構：人力資源部或公司辦公室管理，制訂職責、權限；設備與廠房：設備部門管理，制訂設備的采購、確認、維護保養(yǎng)規(guī)定；物料管理：由物資部門管理，制訂采購、驗收、儲存、使用、發(fā)放、請驗等規(guī)定；衛(wèi)生：制訂包括人員衛(wèi)生、設備衛(wèi)生、容器衛(wèi)生、管道衛(wèi)生、生產(chǎn)場地衛(wèi)生、潔具的衛(wèi)生的規(guī)定，應包括清潔對象、清潔頻率（生產(chǎn)完成后、設備檢修后、超出有效期后、更換生產(chǎn)品種時）、所用清潔劑、消毒劑的使用、清潔的方法、潔具的清潔；驗證管理：應建立驗證的組織機構，由QA部總牽頭，分為三個方面：工藝及清潔驗證由生產(chǎn)部門負責，檢驗方法驗由QC負責，設備設施驗證由設備管理部門負責。 藥廠的凈化施工質(zhì)量是非常重要的，一定要選擇有經(jīng)驗的專業(yè)凈化施工單位，不能選擇一般的室內(nèi)裝修公司（那怕曾裝修過五星級酒店）； 凈化工程最好由一家施工單位總承包，該單位可再次分包，但總體協(xié)調(diào)和質(zhì)量責任都非常明確。應在施工前邀請專家審核，否則認證前還將修改，不但浪費資金，而且耽誤時間 、安裝驗收與試生產(chǎn)： 目前制藥機械的發(fā)展速度很快，價格性能比也是越來越好； 關鍵設備的選用，可能要涉及生產(chǎn)工藝的改變； 設計時一定要進行整條生產(chǎn)線所有設備的產(chǎn)能平衡計算，不應出現(xiàn)瓶頸問題； 在選定的設備時，不能單一地考慮價格，還要考慮安裝與維修服務等，技術資料和驗證報告一定要由制造商提供，不能再選用國家計委已明文淘汰的設備產(chǎn)品； 目前名牌設備普遍供不應求，藥廠應提前定貨。附件四 GMP檢查有關情況匯總第一方面：現(xiàn)場檢查第一站：*車間；人流通道內(nèi)的污染取和非污染區(qū)的劃線管理。，降低質(zhì)量風險。；電子溫濕度表沒有校正。第三站：制水間純化水的酸堿度檢查標準不當。（和分裝）缺少在質(zhì)量管理人員監(jiān)督。、滅菌驗證部分內(nèi)容。附件五 GMP認證中常見問題 一 、從檢查的角度看文件 4．檔案保存情況 4)撤消要有先決意見。 設備要包括公用工程，檢驗儀器 6)新老版本交替，要有批準和回收。 建議：就用六個詞：質(zhì)量標準，工藝規(guī)程，驗證方案，管理規(guī)程，操作規(guī)程，職責。 組織機構三個圖，確定人員表三個表，工作標準各級機構和人員職責，管理標準一個，培訓管理規(guī)程，至少應包括 )保管，養(yǎng)護，發(fā)放等。 4)不經(jīng)判定就發(fā)貨。 6)潔具的材質(zhì)，發(fā)霉。 2)方案要科學。 7)管道漏水，廠房接縫裂。 12)生產(chǎn)周期不安規(guī)定。 8)檢定菌的保存。 11．不良反應 （0604）潔凈區(qū)塵埃粒子原始數(shù)據(jù)記錄未歸檔。 2．文件實際如何作的 (1)現(xiàn)行版本文件是否在存放部門，現(xiàn)行版本是否得到批準。 (4)撤消要有先決意見。定期要有具體日期。統(tǒng)一的文頭和格式，不要缺項。 (12)生效時間和批準日期的關系，矛盾。 3．設備 包括4類公用，輔助，工藝，質(zhì)檢；問題包括： (1)缺公用設備設施的SOP和清潔SOP。)保管，養(yǎng)護，發(fā)放等。 (4)不經(jīng)判定就發(fā)貨。 (6)潔具的材質(zhì)，發(fā)霉。 8．生產(chǎn)管理扣分較多的地方 (1)SOP不執(zhí)行回答不一。 (9)清潔方法/清潔不徹底。 (2)玻璃儀器量具破損有礙質(zhì)量。 (10)留樣及留樣條件。 11．不良反應 (1)要有專機構專人負責。現(xiàn)將認證中發(fā)現(xiàn)的主要問題分析如下:一、現(xiàn)場檢查缺陷項目統(tǒng)計情況統(tǒng)計218次現(xiàn)場檢查的企業(yè)情況，其中一次性通過企業(yè)210家，一次通過率96%；限期整改企業(yè)7家；現(xiàn)場重新核實企業(yè)1家。三、高頻一般缺陷項目情況分析以下是高頻出現(xiàn)的缺陷項目，一定程度上反映了企業(yè)普遍存在的一些主要問題：（一） 驗證文件的完整性6001項是出現(xiàn)頻次最高的缺陷項目。文件的質(zhì)量反映一個企業(yè)的管理水平，目前國內(nèi)企業(yè)的GMP水平尚在一個初級階段，因此文件方面的缺陷較多。國家標準未能控制的項目（如在生產(chǎn)工藝中所用的一、二類有機溶劑），在內(nèi)控標準中未給予增定。計算公式和實驗數(shù)據(jù)的處理有誤。試液標簽不規(guī)范。試液的配制有誤。如硫代硫酸鈉標準滴定液的儲備液貯存時間不到就進行標化；EDTA標準滴定液標化中使用的氧化鋅未經(jīng)800℃灼熾失重至恒重。人員培訓不到位是企業(yè)實施GMP較差的一個主要原因。造成這項缺陷的原因主要是記錄的設計不夠合理，記錄人員的培訓不到位。%的企業(yè)有這項缺陷。各級藥監(jiān)部門要高度重視認證企業(yè)的跟蹤檢查。企業(yè)的下一步工作重點應加強GMP培訓，提高GMP的認識水平，提高企業(yè)文件的可操作性，從而真正提高企業(yè)的管理能力和產(chǎn)品質(zhì)量保證能力。161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款： 0600600701 161。 161。 ——對廠區(qū)周圍地勢、氣候、噪聲、產(chǎn)塵、鄰居等因素不進行了解。 ——不易清潔、維護保養(yǎng)不當；161。 ——取水點防止污染措施不力；161。 ——部分設備無狀態(tài)標識或不規(guī)范；161。 ——中藥材、中藥飲片狀態(tài)標識內(nèi)容不完整；161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款： 4304904905401161。 、設施、設備衛(wèi)生161。 161。 ——影響藥品質(zhì)量的工序或設備改變時未及時進行評價和驗證；161。 ——工藝用水系統(tǒng)驗證無材質(zhì)報告，無系統(tǒng)PID圖和取樣點圖；161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款： 6401 、6501161。 涉及內(nèi)容：161。 161。 161。 ——取樣不具代表性；161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款： 8308401161。 161。 ——工藝流程的書寫不規(guī)范。藥品生產(chǎn)過程驗證指在完成廠房、設施、設備的鑒定和質(zhì)控、計量部門的驗證后，對生產(chǎn)線所在生產(chǎn)環(huán)境、工藝裝備的局部或整體功能、質(zhì)量控制方法及工藝條件的驗證，確證該生產(chǎn)過程是有效的，且有重現(xiàn)性。附件十 GMP認證檢查過程中常見問題分析國家藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心梁 之 江 主任藥師2002 年 9 月一、機構與人員 專業(yè)或GMP培訓不到位； 質(zhì)檢人員數(shù)量偏少或培訓力度不夠； 主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負責人為非醫(yī)藥或相關專業(yè)； 健康檢查及處理、安排不徹底。 無菌藥品生產(chǎn)過程驗證還須增加以下內(nèi)容： （1）滅菌設備； （2）藥液過濾及灌封（分裝）系統(tǒng)。2.反滲透裝置的工藝流程，清洗周期，清洗劑，出水控制標準。7.注射用水的管道及貯罐用什么材質(zhì)，呼吸器如何做起泡點試驗以及監(jiān)測周期。6.洗瓶用的壓縮空氣是否經(jīng)過過濾，過濾器是什么材質(zhì)的，多少孔徑，如何做起泡點試驗以及更換周期，離子風去靜電的效果如何監(jiān)測，標準是多少。7.潔凈區(qū)內(nèi)的地漏如何清洗和消毒，消毒劑的種類，更換周期。灌裝時，配料罐內(nèi)的料液底于65度時如何處理。潔凈區(qū)內(nèi)的容器、工具、地面、墻壁、設備等的清洗消毒方法，消毒劑的種類、消毒劑的配制方法，清洗消毒后規(guī)定多少有效期，生產(chǎn)結束后該類設施至清洗之間的最長允許時間。進入潔凈區(qū)的人中數(shù)量級有何規(guī)定，對外來人員進入潔凈區(qū)有何規(guī)定。26.初效、中效的更換周期或清洗方法及周期，按什么依據(jù)更換，清洗在什么地方清洗。3.小容量玻璃容器的管理規(guī)定，標定合格的小容量玻璃容器的有效期，標定室內(nèi)的溫度要求，水溫與室溫之差是多少度，標定用何種水，是否有標準溫度計，標準溫度計從何購得，有效期限是多少，是否有工作溫度計。11.161。陪檢人員（頗為得意，幸虧準備了）：在這里。161。砷鹽、汞鹽、重鉻酸鉀硫酸清潔液及其他有毒試液如何銷毀處理。9.滴定室的環(huán)境溫度，標定的相對平均偏差是多少。五、質(zhì)檢1.四、空調(diào)系統(tǒng)1.批生產(chǎn)填寫錯誤時如何處理。配料罐，管道及洗灌裝封機清洗的終淋水如何監(jiān)測，監(jiān)測哪些項目。每批灌裝前，應回料多少體積后才開始正式灌裝，灌裝時如何監(jiān)控裝量，檢測裝量的量筒是否與輸級規(guī)格相同，是否使用經(jīng)過標定合格的量筒。潔凈區(qū)內(nèi)的回風口是否存過濾裝置，捕塵設施是否有防止空氣倒流的裝置。門、傳遞窗安裝壓差計的作用，不同級別及相同潔凈級別相鄰房間的壓差應是多少。5.倉庫的溫濕度控制標準，不合格時如何處理。4.注射用水如何貯存，貯罐的清洗消毒方法及周期，呼吸器的材質(zhì)，孔徑，清洗消毒方法及更換周期。5.機械過濾器濾料材料，更換周期，反沖的依據(jù)。 產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件是否具有完整的生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程； 批生產(chǎn)記錄是否作到完整、整潔、準確、真實； 產(chǎn)品質(zhì)量管理文件是否齊全；等等。三、廠房（包括潔凈室） 走道窗戶隨意開啟； 凈化區(qū)與非凈化區(qū)之間開門或窗； 室內(nèi)蚊、蠅或螞蟻； 凈化操作間內(nèi)地漏不符合要求； 水池下水沒有水封； 管道穿越天花板處不密封； 直排口無防回風裝置； 潔凈室的送風口與回風口位置不妥； 潔凈室內(nèi)有人、物流交叉現(xiàn)象； 消毒劑未定期更換； 1運料車沿路有撒料現(xiàn)象； 1產(chǎn)粉塵多的操作間與其他操作間未保持相對負壓； 1裸手接觸藥品； 1未按要求穿潔凈服及戴口罩； 1洗衣間問題； 1清洗間問題； 1潔具間； 1安全出口。無菌藥品生產(chǎn)過程驗證內(nèi)容增加：滅菌設備；藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。 ——新建企業(yè)、新增生產(chǎn)范圍缺批生產(chǎn)記錄復印件；161。 ——申請書未附申請認證劑型及品種表； 161。 161。 ——檢驗設備使用記錄不完整；161。 ——國家標準未能控制的項目（如在生產(chǎn)工藝中所用的一、二類有機溶劑），在內(nèi)控標準中未給予增定；161。 ——相對負壓、捕塵設施有效性不佳與清潔不徹底；161。 ——批記錄未按規(guī)定修改；161。 161。 ——中藥制劑對前處理及提取工序未做驗證；161。 ——設備清洗驗證未對所有品種進行分析評價161。 ——驗證方案、記錄和報告沒有作為一個整體進行歸檔；161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款： 5805906001161。 161。 161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款：3803904004304702161。 ——高效過濾器未監(jiān)測或措施不完善；161。 161。 ——廠區(qū)的衛(wèi)生狀況不佳。 161。 161?，F(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的問題161。 附件八 GMP認證申報資料及現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的問題161。這些企業(yè)（或車間）應作為跟蹤檢查的重點。特殊性質(zhì)的物料的貯存管理不符合規(guī)定。記錄必須完整、及時和正確。目前，很多企業(yè)的GMP培訓尚停留在形式上，沒有真正達到培訓的目的。如未放置于涼、暗處；容器的密封性差，未使用小口徑的棕色磨口瓶，特別是一些易揮發(fā)的溶液，如碘、鹽酸、溴、等標準滴定液；未按藥典要求對一些應有防潮防二氧化碳的標準滴定液進行防護，如高氯酸標準滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標準滴定液的防二氧化碳的裝置。試劑、試液的儲藏條件不當。裝試液的容器不符合規(guī)定。實驗室設備、儀器、試液、標準滴定液、對照品、毒劇品、菌種、培養(yǎng)基的管理問題個別企業(yè)所用的儀器設備與主要產(chǎn)品檢驗測試工作不匹配。但若在工藝中使用到一、二類有機溶劑，則必須在內(nèi)控標準中給予控制。文件制定前沒有事先充分征求管理人員和使用者意見。這說明驗證是企業(yè)最大的一個薄弱環(huán)節(jié)。統(tǒng)計缺陷項目出現(xiàn)頻率25次以上的項目如下：表一、缺陷項目出現(xiàn)的頻次統(tǒng)計表（共218個企業(yè)）檢查條款 條款內(nèi)容 出現(xiàn)頻次