腫瘤生物治療概論首都醫(yī)科大學(xué)-wenkub.com
2025-01-15 02:20 本頁(yè)面
【正文】 以上藥物在與化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)都獲得了很好的療效。 在臨床前的研究中，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí) Herceptin與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其效果可表現(xiàn)為相加作用或協(xié)同作用。 生物治療發(fā)展到今天，以生物靶分子治療發(fā)展最為迅速，所以惡性腫瘤細(xì)胞特有的或高度表達(dá)的，并且在維持腫瘤細(xì)胞的功能中起到重要作用的蛋白或其它分子作為靶點(diǎn)，用能與之特異性結(jié)合的藥物對(duì)其進(jìn)行破壞和殺滅，這些藥物最常用的就是單克隆抗體。 目前腫瘤生物治療的范疇主要包括細(xì)胞因子、過繼性細(xì)胞免疫治療、單克隆抗體、腫瘤疫苗和基因治療等。這些方法基本上都是直接殺傷腫瘤細(xì)胞，但不能完全殺滅腫瘤細(xì)胞，而且損傷了正常組織，特別對(duì)在機(jī)體抗腫瘤防御中占重要地位的免疫系統(tǒng)造成很大的傷害，尤其是細(xì)胞免疫。但是目前生殖細(xì)胞的基因治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已獲成功，即轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的出現(xiàn)。 （二）靶細(xì)胞中基因轉(zhuǎn)導(dǎo)表達(dá)的生理樣調(diào)控 即持續(xù)或可調(diào)控的組織特異性表達(dá)，并具有穩(wěn)定、高效的特點(diǎn)。目前大部分的研究集中于動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段，僅有少數(shù)研究已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。復(fù)制型腺病毒具有以下優(yōu)點(diǎn)： a)由于具有復(fù)制性，因此所需的病毒顆粒較少； b)能擴(kuò)展至鄰近腫瘤細(xì)胞，作用的范圍較廣； c)復(fù)制型病毒可產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。 ① 單純皰疹病毒 經(jīng)基因工程改造的突變型的單純皰疹病毒主要針對(duì)分裂期細(xì)胞，其缺乏編碼核苷酸還原酶的基因，因此能有效地在分裂期細(xì)胞中復(fù)制。這些結(jié)果表明，抑癌基因治療在體內(nèi)作用時(shí)面臨著巨大的生物學(xué)復(fù)雜性，顯示了這些治療基因的作用原理不能用它們單獨(dú)直接的腫瘤殺傷效應(yīng)來解釋，而存在更深刻的生物學(xué)效應(yīng)。 抑癌基因治療的結(jié)果提供了一些證據(jù)就是轉(zhuǎn)導(dǎo)抑癌基因的確具有治療價(jià)值，但是治療效應(yīng)僅局限于轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞，對(duì)周圍未受感染的腫瘤細(xì)胞幾乎沒有效應(yīng)。 TP53基因的缺失能夠顯著提高增加腫瘤發(fā)生的概率。 （四）抑癌基因的治療 抑癌基因的失活和（或）癌基因的激活在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起了重要作用，抑癌基因的治療原理就是通過野生型抑癌基因的轉(zhuǎn)染來恢復(fù)機(jī)體的抑制腫瘤的功能。 （三）以 DCs為基礎(chǔ)的腫瘤基因治療 DC是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞，廣泛分布于除腦以外的全身各臟器。 （二）腫瘤的基因修飾瘤苗 T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異免疫反應(yīng)在殺滅腫瘤細(xì)胞中起主導(dǎo)作用，激發(fā)此抗腫瘤的細(xì)胞毒反應(yīng)需要以下 3種信號(hào)的協(xié)同作用：有 MHC分子呈遞腫瘤抗原，共刺激分子及擴(kuò)大信號(hào)（細(xì)胞因子）。 b)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)的明顯異質(zhì)性使得有些細(xì)胞克隆對(duì) HSVTK/GCV系統(tǒng)（或 CD/5FC系統(tǒng)）敏感，而有的細(xì)胞克隆對(duì)其不敏感，甚至?xí)a(chǎn)生抗性。 b)轉(zhuǎn)導(dǎo)自殺基因的腫瘤細(xì)胞的死亡是一種凋亡，細(xì)胞凋亡后凋亡小體能夠轉(zhuǎn)移一些毒性產(chǎn)物和自殺基因表達(dá)酶本身進(jìn)入臨近的細(xì)胞，引起繼發(fā)性的凋亡。 ② CD/5FC系統(tǒng) 胞嘧啶脫氨酶基因（ CD）存在于許多細(xì)菌和真菌中，人及其它哺乳動(dòng)物中不表達(dá)， CD酶可將胞嘧啶脫氨基轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏ぁ＝?jīng)典的自殺基因系統(tǒng)有以下幾個(gè)方面。目前，通常采用病毒載體或脂質(zhì)體，陽(yáng)離子多聚物等非病毒載體對(duì)目的基因進(jìn)行包裝，提高轉(zhuǎn)染的效率。逆轉(zhuǎn)錄病毒只能轉(zhuǎn)染增殖的細(xì)胞，而腺病毒可以轉(zhuǎn)染增殖細(xì)胞和非增殖細(xì)胞。 （四）基因治療的基本過程和關(guān)鍵 ①獲得目的基因 要進(jìn)行基因治療，首先要解決的問題就是要達(dá)到什么目的和選擇什么基因。體外途徑的基因治療比較安全，但操作比較煩瑣，需要有無菌條件下細(xì)胞采集和培養(yǎng)的設(shè)備，要求比較高，最大的缺點(diǎn)就是不能產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，成本相對(duì)較高。 ③ 前體藥活化 （ prodrug activation）采用給予前體藥物的方法減少化療藥物對(duì)正常細(xì)胞的損傷。 ② 基因失活 （ gene inactivation）也稱為基因封閉技術(shù)。普遍認(rèn)為，單個(gè)基因缺陷的修復(fù)對(duì)存在其它缺陷的腫瘤細(xì)胞有抑制作用。將目的基因?qū)氩∽兗?xì)胞或其它細(xì)胞，目的基因的表達(dá)產(chǎn)物能修飾缺陷細(xì)胞的功能或使原有的某些功能得以加強(qiáng)?？梢哉f基因治療就是用正常基因校正或置換致病基因的一種治療方法，即將目的基因?qū)氲桨屑?xì)胞內(nèi)并使之表達(dá)，從而起到治療疾病作用的一種方法。 通過技術(shù)改進(jìn)簡(jiǎn)化制備過程，或通過在體內(nèi)有效地完成遞送腫瘤抗原并激活 DCs將是未來腫瘤免疫治療的主要研究方向。 2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ ASCO）會(huì)議報(bào)告了一項(xiàng) DCs疫苗治療晚期乳腺癌的報(bào)道，盡管 12例病人均可檢測(cè)到細(xì)胞毒 T淋巴細(xì)胞的增殖，但僅一例病人獲得腫瘤縮小。 在一項(xiàng)采用自身的腫瘤細(xì)胞與 DCs融合的細(xì)胞疫苗，治療轉(zhuǎn)移性腎癌也取得了一定的效果； 17例病人中有 7例有確切的臨床反應(yīng)，其中包括 4例瘤體完全退縮?？乖牟东@作為刺激信號(hào)促進(jìn) DCs成熟并向局部淋巴結(jié)遷移。因此，疫苗刺激的免疫反應(yīng)主要依賴于 APC對(duì)抗原的初加工和進(jìn)一步的呈遞，這是獲得有效免疫反應(yīng)的關(guān)鍵性步驟。但腫瘤抗原與毒素的單獨(dú)重組的方法到目前為止仍然還未達(dá)到理想的效果。弱抗原要誘導(dǎo)出有效的免疫反應(yīng)，就必須聯(lián)合使用免疫佐劑，提供一個(gè)非特異性的信號(hào)以激活免疫系統(tǒng)。當(dāng)小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其有效性后，多肽疫苗開始進(jìn)入了臨床研究。事實(shí)上，科學(xué)家們始終沒有完全放棄在瘤苗方面的努力，試圖通過轉(zhuǎn)基因的方式提高這些瘤苗的抗原性。但當(dāng)腫瘤細(xì)胞疫苗應(yīng)用的時(shí)間推遲到接種腫瘤細(xì)胞后 1周時(shí)，疫苗就失去了保護(hù)小鼠的能力。而 DNA疫苗和RNA疫苗實(shí)際上仍屬于分子疫苗，只是采用了不同的表達(dá)方式。 但由于過繼免疫治療需要大量使用 IL2，其嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了臨床上推廣，加上療效有限使得過繼免疫治療逐漸降溫。 3．過繼免疫治療 過繼免疫治療開始于 20世紀(jì) 80年代，通過將在體外激活的具有抗瘤活性的免疫效應(yīng)細(xì)胞輸注給惡性腫瘤病人，在病人體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用，而達(dá)到治療腫瘤的目的。 能夠通過單克隆抗體攜帶的物質(zhì)包括細(xì)胞毒性藥物，生物毒素，酶和放射性核素。 ③ 其它單抗 正在國(guó)外臨床上應(yīng)用的單抗還有針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ VEGF）的 Bevacizumab和針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子（ EGF）受體的 Cetuximab。在某些乳腺癌的病人，腫瘤細(xì)胞過度表達(dá) Her2/neu蛋白，這種蛋白與腫瘤的生長(zhǎng)信號(hào)通路 —— 酪氨酸激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)，是其整個(gè)通路中的信號(hào)分子。 利妥昔單克隆抗體和曲妥珠單克隆抗體
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