【正文】 (3)獲得國際認證并能夠出口的藥品制劑。 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） ?第三步： 向國家新藥審評中心或藥典會提出補充申請，同時遞交更新的質(zhì)量標準，其中的關鍵指標上皆要高于現(xiàn)行標準。 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） ?第二步： 提高質(zhì)量標準，彰顯“與眾不同“ 。 ? 前面的例子。（進口藥品測定數(shù)據(jù)猶如“造假”般良好?。? ? 反正固體制劑“死不了人”、“安全無效” 的不在少數(shù)！ 上藥典或標準轉正時 ? 一般原則：照顧絕大多數(shù)企業(yè)目前生產(chǎn)的產(chǎn)品合格，擬定出較為寬松的溶出度試驗條件來！ ? “ 不合格都難”，市場抽查合格率“居高不下”！ ? 吃藥是吃“生物利用度”，不是吃“含量” ！有關物質(zhì)暫且不談。 緩、控釋制劑的出發(fā)點 ? 要讓它“緩”不難，關鍵是怎樣“緩”！ ? 選擇什么樣的溶出度試驗參數(shù)最能與體內(nèi)相關？ ? 目前一個緩控釋產(chǎn)品，有時就會有多個質(zhì)量標準，即多個釋放度試驗條件。 已 上 市 產(chǎn) 品 (1)由于當年瘋狂期與混亂期所致，內(nèi)在品質(zhì)值得商榷！ （建議自行測定本公司與競爭對手產(chǎn)品，即可知曉其內(nèi)在品質(zhì)?。? (2)仿制藥研發(fā)選擇參比制劑時，絕不建議選擇國內(nèi)上市品。 增加前一時間點溶出度范圍的要求！?。? 對于緩控釋制劑如何擬定取樣時間點與限度如何擬定？ ? 溶出度應至少設定三個取樣時間點。 (5) 最能反映工藝變化、偏差的那個介質(zhì)（用于處方變更、生產(chǎn)場地的變更、工藝中關鍵參數(shù)的控制，即現(xiàn)在最耳熟能詳?shù)?QbD理念） (6) 最難溶的、即四條曲線中最低的介質(zhì) （用于內(nèi)控）。 延伸至 —— 質(zhì)量標準中應采用何介質(zhì)？ (1) 在該介質(zhì)中最終溶出量應達 85%以上。如發(fā)現(xiàn)既有標準制訂得不合理、無法正確反映該藥品應具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)，此時決不能畫地為牢、以訛傳訛，應更改。 如何測定藥物滲透性？ 目前，在創(chuàng)新藥物研發(fā)時，對于具有生理活性的新化合物是否適合制成制劑，是否有待做進一步的結構式修飾與調(diào)整后再制成制劑等問題上，對該結構式藥物進行前期溶解性與滲透性研究將發(fā)揮決定性作用。 當該法用于滲透性研究時 ， 應證明方法的適用性：包括相對于已經(jīng)證明劑量的吸收比例至少達 85%的參比物物質(zhì)的相對滲透性測定 ， 以及陰性對照藥品測定；并應通過下列 (2)~(3)補充試驗提供支持性數(shù)據(jù) . (2)采用動物模型進行體內(nèi)或原位腸灌注試驗； (3)采用滲透性已知的活性藥物成分以及經(jīng)過驗證的方法 ，在培養(yǎng)的上皮細胞單層 （ 例如 ， Caco2） 進行體外滲透性研究 。 對于申請豁免 生物等效性 (BE) 試驗 的作用 “ 生物藥劑學（簡稱 BCS）分類系統(tǒng) ” ? 第一類藥物：高溶解性 高滲透性 ? 第二類藥物：低溶解性 高滲透性 ? 第三類藥物：高溶解性 低滲透性 ? 第四類藥物：低溶解性 低滲透性 高溶解性藥物：最高劑量規(guī)格的制劑能在 pH值 ~250ml或更少體積的水溶液中溶解的藥物。 處方工藝中加入表面活性劑，使其迅速溶出，為使 “按質(zhì)量標準檢驗時” 溶出度合格。 溶出度技術應用（七） —— 體外溶出度試驗還有助于對潛在風險的評價和預測，特別是對治療窗（亦稱“治療指數(shù)”）狹窄藥物的突釋等方面的一些指示作用。 簡述日本國家藥監(jiān)部門的市場監(jiān)督作法。 對于生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間 /批內(nèi)以及 穩(wěn)定性考核樣品內(nèi)在質(zhì)量均一性的評價 生物利用度的不同 同一廠家不同批號間內(nèi)在品質(zhì)差異性 在胃腸道溶出的不同 溶出度試驗 溶出度試驗對于生產(chǎn)的控制 可以反映 溶出度技術應用（四） —— 藥物在一個長時間生產(chǎn)過程中，出于各種各樣的目的可能會發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī)模變更（放大或縮?。⒃o料來源變更、生產(chǎn)場地變更等情況。 導致“質(zhì)量源于設計（簡稱 QbD ）” 理念的形成！ 該規(guī)定如同“緊箍咒”，對企業(yè)生產(chǎn)提出了更高、更嚴謹?shù)囊螅?因溶出曲線自該樣品合法誕生之日起，便開始伴隨，其必須保持恒定性與穩(wěn)定性！ （講述案例） ? “撬動”了整個日本制藥行業(yè)和相關產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展 ! 對固體制劑溶出度的深入研究和嚴格要求 猶如“四兩撥千斤” 美國 FDA/CDER屬下的仿制藥辦公室里的生物等效部，為提高仿制藥的內(nèi)在品質(zhì)、強化檢測的各項規(guī)范，也采取額同樣的做法，規(guī)定了一個最能反映內(nèi)在品質(zhì)的溶出介質(zhì)。如不一致，根據(jù)不一致的 pH值，有針對性地選取 BE試驗受試者。 我國藥典 ——槳板法、 150轉、 鹽酸 1000ml、 60min、 65％ 公布標準批號的意義 尼群地平片的四條溶出曲線 槳板法、 100轉、在四種介質(zhì)中（其中均含 ％的吐溫 80） ， 45分鐘，限度均為 70% 中國藥典：槳板法、 100轉、 溶液－乙醇 (70:30) 900ml， 60分鐘， 60%。 ? 參閱“奧美拉唑實際案例”！ “ 日本 薬品品質(zhì)再評価工程” 的流程 ? 一年 3～ 4次，一次 20～ 30個品種，每次結束后有專門的書籍出版。 (11) 如何進行累積計算，演示 Excel軟件具體實例。 這樣，還可省略去溶出量累積計算的繁瑣以及過濾時濾膜吸附的擔憂，起到“一舉多得、事半功倍”的效果！ 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (8) 波長可根據(jù)峰面積，酌情選取末端吸收或非最大吸收波長（詳細講述）。 采用10%溶出量驗證精密度。 (5) 流速亦可根據(jù)柱壓提高至 ~。 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (31) 采用短色譜柱 市售有 2~5cm長、粒徑 5~10μm的短分析柱、 (32) 提高流動相中有機相比例。 (12) 濾頭 /針筒的取用 建議采用“ 1個濾頭 /1個取樣針筒方式”進行多樣品抽取。 ? 尤其要注意原研制劑延遲釋放現(xiàn)象、會導致 BE試驗 的 tmax不一致 （現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少 10%的原研品有延遲現(xiàn)象） 。 對于仿制制劑 如 各時間點 變異系數(shù)超出規(guī)定，說明 制劑工藝 /處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。 (3) 以上各時間點溶出量間隔盡可能相近，這也是之前取樣時間點較為密集的原因所在。 1001???????n1n1tttttRTRfF2 因 子 計 算 公 式 Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個取樣點的平均累積溶出率。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 原研制劑曲線類型 參比制劑在 15~30分鐘內(nèi)溶出量達 85%以上時 ? 采用 f2因子比較時，比較 5或 1 30分鐘三個時間點。 表面活性劑種類 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫 80的優(yōu)缺點 體外溶出曲線比較的具體操作 裝置：槳板法 轉速： 100轉 加入表面活性劑： %濃度 結果：仍難以達到一定時間點 85%以上溶出量。 ? 由測定數(shù)據(jù)推算出該制劑是否為“ pH值依賴型制劑”，從而來指導自己的制劑研發(fā)與溶出度質(zhì)量標準的擬定。 該理念的推出，是美國學者在最初建立溶出度試驗方法時，斟酌確定溶出杯體積時所推出的一個概念，從當時所研究的藥物出發(fā)，針對該理念，1000ml的溶出杯可基本滿足大部分藥物。 膠囊劑：轉籃法 /50轉或槳板法 /50轉（加沉降藍）起始。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 對原研制劑的剖析： 對于測定時間點 普通制劑與腸溶制劑可為 1 4 60、90、 120分鐘，此后每隔 1小時直至 6小時止；緩控釋制劑可為 1 4 60、 90、 120分鐘， 1 24小時。詳細配制方法請參閱本人撰寫的文章。 日本 《 橙皮書 》 中的一些特例。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 以上 pH值的選擇依據(jù)： (1) 以 pKa值 。 ? 含量與參比制劑的差值應在 5%以內(nèi)。 體內(nèi)外相關性的最新理解 (Ⅳ ) 兩個不同藥廠生產(chǎn)的 吲哚美辛 膠囊 pH 介質(zhì)中，槳板法、 100轉 血 藥 濃 度 0 20 40 60 80 100 0 30 60 Time (min) % dissolved A B 0 2 4 6 8 Time (h) Concentration (ug/ml) Capsule A Capsule B 不相關 造成以上不相關的原因 —— 也許是溶出度試驗條件選擇不當所致。 體外溶出曲線比對研究的人性化規(guī)定 使用該藥品的患 者是特定人群嗎 ? 溶 出 度 試 驗 是 普通受試者 是 胃酸缺乏受試者 否 體 內(nèi) 研 究 針對性受試者 否 是 在低轉度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎 ? 否 在中性介質(zhì)條件下 溶出曲線一致嗎？ ? 體內(nèi)一致、即 BE試驗成功 → 并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當。 （ 2）有關物質(zhì)：樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；測定及計算方法；比較結果。如設定得寬松 （如槳板法 /100轉、加高濃度表面活性劑、甚至有機溶劑）， 則于體內(nèi)的評價可能就會失去意義，建立不起體內(nèi)外相關性，也無法評價生物等效性了！ ? 對于仿制藥、 為提高生物等效性試驗成功率、 如何確定體外溶出度試驗條件與參數(shù)？ 至關重要 溶出度技術應用（一） —— 對于仿制藥的研發(fā) ? 闡述為何要做生物等效性 (BE)試驗？如何做？ ● 如何提高 BE試驗成功率？ 不可能試驗一個處方、進行一次生物等效性試驗！ 這也正是溶出度試驗作為體內(nèi)外相關性的一個重要體現(xiàn)！作為剖析固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種手段！ ? 體外一致 → 體內(nèi)多數(shù)一致、 BE試驗成功率高！ 體內(nèi)外相關性的最新理解 (Ⅰ ) 均能夠具有相似 的溶出曲線 生物等效 大多數(shù)藥物 生物不等效 體外溶出度試驗，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴格的溶出度條件下 （低轉速） 生物等效性試驗 這樣就大大提高了生物等效性 (BE)試驗的成功率！ 但并不能替代 BE試驗！ 生物利用度 體外多條溶出曲線 處方 /輔料 /制劑工藝 原研藥 生物利用度 體外多條溶出曲線 處方 /輔料 /制劑工藝 仿制藥 相同 相同 不同 90% 企業(yè)界的使命 仿制藥研發(fā)思路 → “ 殊途同歸 ” pH = pH = pH = 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 Time (min) 0 2 4 6 Time (h) A B 溶出曲線 體內(nèi)血藥濃度 A B A