【正文】 突變(jī yīn tū bi224。n)類型,第七十六頁，共九十二頁。,二、細(xì)菌(x236。jūn)耐藥性的生化機(jī)制,細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制包括： ?鈍化酶的產(chǎn)生 ?藥物作用靶位的改變 ?抗菌藥物的滲透(sh232。nt242。u)障礙 ?主動(dòng)外排機(jī)制 ?細(xì)菌自身代謝狀態(tài)改變等其他機(jī)制,第七十七頁，共九十二頁。,產(chǎn)生(chǎnshēng)鈍化酶使抗菌藥物失效,鈍化酶（modified enzyme）是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活 性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青 霉素的酶或改變氨基(ānjī)糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。,第七十八頁，共九十二頁。,①?內(nèi)酰胺酶： 特異性水解打開藥物分子結(jié)構(gòu)中的β內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去(shīq249。)抗菌活性，又 稱滅活酶 （inactivated enzyme），由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。分青霉素型水解青 霉素類；頭孢菌素型水解頭孢類和青霉素類。 在G－桿菌中有兩種：超廣譜β內(nèi)酰胺酶（extended spectrum βlactamase, ESBL）和AmpC β內(nèi)酰胺酶。,重要(zh242。ngy224。o)的鈍化酶有以下幾種：,第七十九頁，共九十二頁。,第八十頁，共九十二頁。,②氨基糖苷類鈍化酶： 由質(zhì)粒介導(dǎo)，其機(jī)制是通過羥基磷酸化、氨基乙?；螋然?suō jī)腺苷?；饔?，將 相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，失去抗菌作用 ③氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶： 由質(zhì)粒編碼產(chǎn)生該酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。,第八十一頁，共九十二頁。,導(dǎo)致與抗生素結(jié)合(ji233。h233。)的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結(jié)合(ji233。h233。)，對抗生素不再敏 感，這種改變使抗生素失去作用位點(diǎn)和親和力降低，但細(xì)菌的生理功能卻正常。 如青霉素結(jié)合蛋白改變導(dǎo)致對β內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥。,藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變 ——抗菌藥不易(b249。 y236。)與細(xì)菌結(jié)合,第八十二頁，共九十二頁。,抗菌藥物的滲透障礙 ——藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi) 細(xì)菌細(xì)胞壁的障礙和/或外膜通透性的改變(gǎibi224。n)將嚴(yán)重影響抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部到 達(dá)作用靶位發(fā)揮抗菌效能，耐藥屏蔽也是耐藥的一種機(jī)制。 如細(xì)菌生物被膜（bacterial biofilm, BF）是細(xì)菌為適應(yīng)環(huán)境而形成的，可 保護(hù)細(xì)菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。又如細(xì)胞膜上微孔缺失時(shí)，亞胺培南不能進(jìn) 入胞內(nèi)而失去抗菌作用。銅綠假單胞菌對抗生素的通透性比其他G－菌差是該菌對 多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。,第八十三頁，共九十二頁。,主動(dòng)外排機(jī)制——藥物被泵出菌體外 已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細(xì)菌外膜上有特殊的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)(x236。tǒng)，藥物主動(dòng)外 排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動(dòng)外排耐 藥機(jī)制與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)。,主動(dòng)(zhǔd242。ng)外排系統(tǒng)示意圖,第八十四頁，共九十二頁。,1）.改變代謝途徑 細(xì)菌可通過改變代謝途徑逃避抗菌藥物作用，如呈休眠狀態(tài)的細(xì)菌或細(xì)菌 營養(yǎng)缺陷菌均可出現(xiàn)對多種抗生素耐藥。耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接利 用葉酸(y232。 suān)轉(zhuǎn)化為二氫葉酸(y232。 suān)。 2）.產(chǎn)生拮抗劑 細(xì)菌也可以通過增加生產(chǎn)代謝頡頏劑來抑制抗生素，從而獲得耐藥性。耐藥 金黃色葡萄球菌通過增加對氨基苯甲酸產(chǎn)量，從而耐受磺胺類藥物的作用。,其他(q237。tā),第八十五頁，共九十二頁。,三、抗菌藥物的使用與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系(guān x236。) １．細(xì)菌耐藥性與抗菌藥物的使用無直接關(guān)系。 ２．不合理用藥形成了抗菌藥物的選擇壓力，少量的耐藥菌株適應(yīng)并生存下來，并不斷擴(kuò)大。,第八十六頁，共九十二頁。,第4.3節(jié) 細(xì)菌(x236。jūn)耐藥性的防治,第八十七頁，共九十二頁。,1.合理(h233。lǐ)使用抗菌藥物 ①制定抗生素用藥常規(guī)，教育醫(yī)務(wù)工作者和病人規(guī)范化用藥，供臨床選用抗菌藥物參考。 ②嚴(yán)格根據(jù)適應(yīng)證選用藥物 ③病人用藥前應(yīng)盡可能進(jìn)行病原學(xué)檢測，并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，作為調(diào)整用藥的參考。 ④按藥物的藥動(dòng)學(xué)特性，制定合理的用藥方案。 ⑤用藥療程應(yīng)盡量縮短，一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意采用多種藥物聯(lián)合。 ⑥嚴(yán)格掌握抗菌藥物的局部應(yīng)用、預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合用藥，避免濫用。,細(xì)菌耐藥性的防治(f225。ngzh236。)原則：,第八十八頁，共九十二頁。,2.嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度(zh236。d249。) 對耐藥菌感染的患者應(yīng)予隔離，防止耐藥菌的交叉感染。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)定期 檢查帶菌情況，以免傳播醫(yī)院內(nèi)感染。,第八十九頁，共九十二頁。,3.加強(qiáng)藥政管理 ①加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性的檢測，建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)，掌握本地區(qū)、本單位重要致 病菌和抗菌藥物的耐藥性變遷資料，及時(shí)提為臨床供信息。 ②必須規(guī)定抗菌藥物憑處方供應(yīng)。 ③農(nóng)牧業(yè)應(yīng)盡量避免供臨床應(yīng)用的抗菌藥物作為動(dòng)物生長促進(jìn)劑或用于牲畜(shēngch249。)的 治療，以避免對醫(yī)用抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。 ④細(xì)菌耐藥性一旦產(chǎn)生后，在停用有關(guān)藥物一段時(shí)期后敏感性有可能逐步恢復(fù),第九十頁，共九十二頁。,4.研發(fā)新的抗菌藥物 根據(jù)細(xì)菌耐藥性的機(jī)制及其與抗菌藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系，改造化學(xué)結(jié)構(gòu)，使其具 有耐酶特性或易于透入菌體。 尋找和研制具有抗菌活性，尤其對耐藥菌有活性的新抗菌藥物；同時(shí)針對耐 藥菌產(chǎn)生的鈍化酶，尋找有效的酶抑制劑。 5.破壞耐藥基因 隨著細(xì)菌基因組研究的進(jìn)展，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)通過破壞耐藥基因可使細(xì)菌恢復(fù) 對抗菌藥物的敏感性。耐藥性質(zhì)粒在細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和傳播方面占有重要的地 位，可篩選用于人體的質(zhì)粒消除劑或防止耐藥性轉(zhuǎn)移的藥物。 6.研究(y225。njiū)質(zhì)粒消除劑 7.抗菌藥物的輪休,第九十一頁，共九十二頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),第5章 細(xì)菌的遺傳與變異。⑤質(zhì)粒的相容性和不相容性：幾種不同plasmid同時(shí)共存于一個(gè)細(xì)菌內(nèi)成為相容性compatibility。?碳青霉素烯類：亞胺培南、亞胺培南與西司他丁合用稱泰能。②兩性霉素B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類結(jié)合，酮康唑抑制真菌胞膜?！咕幉灰着c細(xì)菌結(jié)合。——藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)(tǐ n232。i)。主動(dòng)外排機(jī)制——藥物被泵出菌體外。⑥嚴(yán)格掌握抗菌藥物的局部應(yīng)用、預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合用藥，避免濫用,第九十二頁，共九十二頁。