制藥設(shè)備論文】、-資料下載頁
2024-11-15 23:53本頁面
【正文】 新藥的新時代。Selman Abraham waksman抗生素之父瓦克斯曼，美國人。對土壤微生物產(chǎn)生抗生素物質(zhì)進行了系統(tǒng)和開創(chuàng)性工作，發(fā)現(xiàn)了鏈霉素是結(jié)核桿菌的克星。二、抗生素細(xì)菌對抗生素的抗性有內(nèi)在抗性(intrinsic resistance)和獲得性抗性(acquired re2sistance)。內(nèi)在抗性是指細(xì)菌天然對某些抗生素不敏感。獲得性抗性涉及細(xì)菌遺傳背景的改變。細(xì)菌可通過隨機突變, 或表達(dá)潛在抗性基因獲得抗性。也可通過抗性基因水平轉(zhuǎn)移獲得抗性。細(xì)菌可移動遺傳元件(mobile genetic elements, MGE)可以在同種甚至不同種菌株間水平轉(zhuǎn)移, 加速了臨床上耐藥及多重耐藥菌株產(chǎn)生?！?】 鏈霉素（streptomycin）是一種氨基葡萄糖型抗生素，分子式C21H39N7O12。1943年美國 ，是繼青霉素后第二個生產(chǎn)并用于臨床的抗生素。它的抗結(jié)核桿菌的特效作用，開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀(jì)元。鏈霉素屬于不含伯胺基的氨基糖苷類抗生素，可采用兩種方法制備免疫原。一是利用醛基可以采用O(羧甲基)羥基胺法，將其生成含有帶羧基的半抗原衍生物，然后采用碳化二亞胺法，將帶有羧基的半抗原與載體蛋白的胺基或者羧基結(jié)合。二是利用鏈霉素其醛基直接與載體蛋白的胺基縮和?！?】目前已發(fā)現(xiàn)的天然抗生素約2/ 3 來源于鏈霉菌。利用鏈霉菌產(chǎn)抗生素能力與鏈霉素抗性基因之間的對應(yīng)關(guān)系定向篩選正向突變株,是目前農(nóng)用抗生素科研領(lǐng)域的研究熱點，紫外誘變是菌種選育過程中最常用的誘變方法之一,但該法導(dǎo)致的菌種突變是隨機的,正突變株的出現(xiàn)頻率很低,需要進行大量的篩選工作。通過將鏈霉素抗性篩選法與傳統(tǒng)紫外誘變法結(jié)合,可快速、有效的獲得理想的抗生素高產(chǎn)突變株。三、甾體激素甾體激素藥物是僅次于抗生素的第二類藥物, 由于其結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜, 目前利用全合成的方法比較困難, 通常以具有甾體母核結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物為原料采用半合成的方法改造后制得。以前生產(chǎn)甾體激素類藥物以薯蕷皂素為起始原料, 但自20世紀(jì)70年代以來, 薯蕷資源日漸枯竭, 皂素價格不斷上漲, 促使國內(nèi)外一些公司尋找和開發(fā)新的甾體激素藥物的原料。植物甾醇的結(jié)構(gòu)特點決定了它可以作為甾體激素藥物半合成的原料。微生物選擇性降解甾體側(cè)鏈技術(shù)的發(fā)展使這些廉價易得的甾醇充分利用成為可能。（1）植物甾醇的微生物轉(zhuǎn)化諾卡氏菌、分枝桿菌、節(jié)桿菌和假單胞桿菌等微生物都能將甾醇類化合物作為碳源利用, 而使甾醇降解。甾體微生物轉(zhuǎn)化是利用微生物的酶對甾體底物的某一部位進行特定的化學(xué)反應(yīng)來獲得一定的產(chǎn)物。（2）微生物選擇性降解甾醇側(cè)鏈微生物對甾醇作用產(chǎn)生42AD和ADD主要包括側(cè)鏈的降解, C23位羥基氧化成酮基以及C25, 6位雙鍵的氫化。其中, 起決定作用的是側(cè)鏈的降解。甾醇側(cè)鏈的降解開始于C227位的羥化, 然后經(jīng)過氧化, 最終截斷于C217位。選擇性控制微生物降解側(cè)鏈的途徑主要有以下兩種: 加入酶抑制劑以及利用誘變技術(shù)。（3）影響植物甾醇側(cè)鏈降解收率的因素一是發(fā)酵液中植物甾醇的溶解度，甾醇是脂溶性化合物, 在水中的溶解度很低, 因此反應(yīng)中甾醇的有效濃度相當(dāng)?shù)? 這就導(dǎo)致反應(yīng)速度和轉(zhuǎn)化率偏低。因此, 應(yīng)采取措施提高甾醇底物的溶解度, 使甾醇與微生物細(xì)胞有良好的接觸從而提高產(chǎn)物收率；二是微生物細(xì)胞膜的通透性，甾體微生物降解緩慢的原因不僅在于發(fā)酵液中底物和產(chǎn)物溶解度低, 也在于它們進出微生物細(xì)胞的速度也很低。因此改變微生物細(xì)胞膜的通透性使甾醇底物及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物能自由地出入細(xì)胞, 也是促進側(cè)鏈降解的有效方法?！?】四、微生物發(fā)酵制藥微生物有著非常強大的分解轉(zhuǎn)化物質(zhì)的能力,并能產(chǎn)生豐富的次生代謝產(chǎn)物,通過微生物的生長代謝和生命活動來炮制中藥,可以比一般的物理或化學(xué)的炮制手段更大幅度地改變藥性,提高療效,降低毒副作用,擴大適應(yīng)癥。中藥發(fā)酵制藥技術(shù)是在繼承中藥炮制學(xué)發(fā)酵法的基礎(chǔ)上,吸取了微生態(tài)學(xué)研究成果,結(jié)合現(xiàn)代生物工程的發(fā)酵技術(shù)而形成的高科技中藥制藥新技術(shù),是從中藥(天然藥物)制藥方面尋找藥物的新療效。（1）微生物對中藥發(fā)酵的作用微生物在生長過程中會產(chǎn)生各種各樣的生物活性物質(zhì),并易于組織工業(yè)化生產(chǎn)。現(xiàn)代工業(yè)中許多生物產(chǎn)品都是通過微生物發(fā)酵生產(chǎn)的,如各式各樣的酶、抗生素。有些微生物在生長過程中可以分泌幾十種胞外酶到培養(yǎng)基中去,微生物進行生命活動所產(chǎn)生的胞內(nèi)酶更是有成百上千,這些豐富而強大的酶系是中藥發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ),可以將藥物的成分分解轉(zhuǎn)化形成新的成分,這些新成分就是新的活性藥物篩選的物質(zhì)基礎(chǔ)。這就是微生物可以用來發(fā)酵炮制中藥的理論根據(jù)如酶法已成為中藥炮制的一種方法。（2）由于微生物也會形成豐富多樣的次生代謝產(chǎn)物,它們有些本身就是功效良好的藥物。或以中藥中的有效成分為前體,經(jīng)微生物的代謝可以形成新的化合物或微生物的次生代謝產(chǎn)物和中藥中的成分發(fā)生反應(yīng)形成新的化合物。微生物的分解作用有可能將中藥中的有毒物質(zhì)進行分解,從而降低藥物的毒副作用。微生物容易誘變,可以根據(jù)需要,運用現(xiàn)代生物技術(shù)對微生物進行改造,使之更適合中藥發(fā)酵的需要?，F(xiàn)代生物技術(shù)首先在微生物體中得到運用,也是基因工程等技術(shù)最成熟的領(lǐng)域?！?】五、酶抑制劑酪氨酸酶廣泛存在于自然界中，其化學(xué)本質(zhì)是含銅蛋白，是黑色素生物合成的關(guān)鍵酶和限速酶。酪氨酸酶的活性與色素沉著性疾病、食品褐變等均有密切關(guān)系。抑制酪氨酸酶活性對人類皮膚色素疾病的治療、食品保鮮及農(nóng)業(yè)抗蟲領(lǐng)域具有重要意義。（1）微生物來源從海洋紅藻表面分離得到核盤霉菌中的葡萄孢菌，利用酪氨酸酶抑制活性追蹤法對其代謝產(chǎn)物進行研究，分離得到3個含α吡喃酮結(jié)構(gòu)的化合物均對酪氨酸酶有抑制性，同時初步確定α吡喃酮聯(lián)接戊烷基時顯示最強的酪氨酸酶活性抑制力。從4000余個微生物代謝產(chǎn)物中找到一株活性化合物產(chǎn)生菌，經(jīng)鑒定為鏈霉菌，以酪氨酸酶為底物，發(fā)現(xiàn)鏈霉菌代謝產(chǎn)物H7264A和H7263B 均具有酪氨酸酶抑制活性。（2）酪氨酸酶抑制劑的作用機理國內(nèi)外對酪氨酸酶抑制劑的抑制機理普遍認(rèn)為包括：清除氧自由基，終止自由基鏈的引發(fā)，削弱酪氨酸酶的供氧作用，削弱酪氨酸酶作用。酪氨酸酶抑制劑結(jié)構(gòu)與底物相似，作為酪氨酸酶的競爭性底物，從而削弱酪氨酸酶對酪氨酸及其系列氧化產(chǎn)物的催化氧化作用。根據(jù)抑制劑與酶作用后是否引起酶永久性失活，可將酶抑制劑分為不可逆抑制與可逆抑制?！?】 【參考文獻(xiàn)】【1】蔣培余，細(xì)菌遺傳元件水平轉(zhuǎn)移與抗生素抗性研究進展[J]，微生物學(xué)通報，2006年第4期【2】張桂賢，鏈霉素人工抗原的合成及其多克隆抗體的制備[J]，山東畜牧獸醫(yī)，2010 年第3 期 【3】張裕卿，植物甾醇微生物轉(zhuǎn)化制備甾體藥物中間體的研究進展[J]，微生物學(xué)通報，2006年第2期【4】王玉閣，微生物發(fā)酵制藥的研究[ J ]，齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報2006 年第27 卷第2 期 【5】李娜，魯曉翔，酪氨酸酶抑制劑的研究進展[ J ]，食品工業(yè)科學(xué)，2010年第7期 生物與環(huán)境工程學(xué)院 周素花
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