【正文】 12.5 1.6 二氫麥角胺 36.0 4.1 8.8 甲氨蝶呤 14.0 1.0 14.0,第八十五頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,86,給藥方便易行 胃酸中不穩(wěn)定(wěnd236。ng)的藥物、對(duì)胃腸道有刺激的藥物，鼻腔也是一個(gè)可供選擇的給藥途徑。 結(jié)論：鼻腔給藥是較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。,第八十六頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,87,藥物(y224。ow249。)的選擇,有口服劑型，但口服個(gè)體差異大，而且生物利用度低的藥物 口服易被破壞或不吸收，只能通過(guò)(tōnggu242。)注射途徑給藥的藥物,第八十七頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,88,鼻腔生理(shēnglǐ)狀態(tài)和病理狀態(tài)的影響,生理狀態(tài)： 纖毛擺動(dòng)頻率：2～12 次/秒 異物在鼻腔內(nèi)滯留時(shí)間：15～30 分鐘。 病理狀態(tài)：鼻炎、感冒 纖毛清除功能變化 → 藥物鼻腔內(nèi)滯留時(shí)間相應(yīng)變化； 粘膜(zhān m243。)通透性變化 → 藥物吸收變化。,二、影響(yǐngxiǎng)鼻粘膜吸收的因素,第八十八頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,89,藥物理化性質(zhì)的影響 ⑴ 藥物的脂溶性 鼻粘膜：脂質(zhì)膜，藥物吸收符合pH－分配學(xué)說(shuō)(xu233。 shuō)： 脂溶性大的藥物容易吸收：普萘洛爾、阿替洛爾、烯丙洛爾 → 脂溶性大 → 易通過(guò)鼻粘膜吸收； 親水性美托洛爾 → 鼻腔吸收差。 有機(jī)弱酸或弱堿藥物，分子型容易吸收。,第八十九頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,90,pH條件(ti225。oji224。n)與地爾硫卓的鼻腔吸收速度常數(shù),溶液pH 辛醇水分配系數(shù) 吸收(xīshōu)速度常數(shù) 103(min1) 4 0.29 0.30 6 7.68 3.95 7 54.45 12.90 8 281.21 31.12,第九十頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,91,⑵ 藥物(y224。ow249。)的分子量,第九十一頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,92,促進(jìn)劑對(duì)胰島素鼻腔吸收(xīshōu)的影響,吸 收 促 進(jìn) 劑 生物利用度 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 普通口服(kǒuf)制劑 0.5 % 鼠 普通滴鼻劑 8 % 鼠 含1%甘氨膽酸鈉的滴鼻劑 2530 % 狗 含5%α環(huán)糊精的滴鼻劑 30 % 鼠 含5%二甲基β環(huán)糊精的滴鼻劑 100 % 鼠,粘膜吸收(xīshōu)促進(jìn)劑的影響,第九十二頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,93,常用(ch225。nɡ y242。nɡ)的鼻腔吸收促進(jìn)劑,促 進(jìn) 劑 類 型 舉 例 1.表面活性劑 膽酸鈉，甘氨膽酸鈉，皂類 2.脂肪酸及其鹽類 油酸，月桂酸鈉 3.環(huán)糊精及其衍生物 β環(huán)糊精，二甲基β環(huán)糊精 4.磷脂 卵磷脂，豆磷脂 5.甘草次酸及其衍生物 甘草次酸鈉，甘草次酸二鉀 6.肽和蛋白質(zhì)水解(shuǐjiě)酶抑制劑 桿菌肽 7.金屬離子螯合劑 水楊酸鹽，EDTA,第九十三頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,94,藥物劑型的影響 ① 改變藥物在鼻腔中的滯留時(shí)間； ② 改變藥物與鼻粘膜接觸(jiēch249。)的緊密程度。 鼻腔給藥的常用劑型： 滴鼻劑、噴霧劑、微球和納米粒制劑、脂質(zhì)體、凝膠劑、粉末制劑。,第九十四頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,95,（1）滴鼻劑 優(yōu)點(diǎn)：制備方法簡(jiǎn)單， 成本低； 缺點(diǎn)：容易(r243。ngy236。)被鼻纖毛清 除，吸收不完全。 （2）噴霧劑 藥物分散均勻， 分布面積廣； 藥物與鼻粘膜接觸緊密， 滯留時(shí)間長(zhǎng)； 刺激性小。,噴霧劑、滴鼻劑鼻腔滯留時(shí)間,第九十五頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,96,（3）微球制劑 種類：可降解淀粉、白蛋白、明膠、丙交酯乙交酯共聚物微球。 藥物：胰島素、降鈣素、去氨加壓素、人生長(zhǎng)激 素、慶大霉素、普萘洛爾、滅吐靈。 特點(diǎn)： 粘附性強(qiáng)，滯留(zh236。li)時(shí)間長(zhǎng)：溶液劑鼻腔中清除半衰期為15分鐘；白蛋白微球清除半衰期為150分鐘；淀粉微球清除半衰期可達(dá)180分鐘。 藥物與鼻粘膜接觸緊密，細(xì)胞間隙瞬間增大； 保護(hù)藥物不受酶的代謝。,第九十六頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,97,胰島素生物粘附淀粉微球， 鼻腔給藥：峰濃度是普通溶液劑的4.5倍， 生物利用度是溶液劑的3.8倍。 加壓素淀粉微球； 糖皮質(zhì)激素布地奈德聚甲基丙烯酸和聚乙 二醇共聚物的pH敏感(mǐngǎn)粘附性微球； 人生長(zhǎng)激素、褪黑激素明膠微球； 慶大霉素微球， 鼻腔吸收也有顯著提高。,第九十七頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,98,（4）納米粒 納米粒作為多肽蛋白藥物鼻粘膜給藥優(yōu)點(diǎn)： ① 納米粒材料：PEG化、殼聚糖可阻礙酶的吸附，保 護(hù)多肽蛋白藥物，增加藥物的穩(wěn)定性； ② 體內(nèi)降解速率較脂質(zhì)體慢，可更長(zhǎng)時(shí)間保護(hù)藥物； ③ 具生物粘附性，尤其帶正電荷如殼聚糖納米粒， 延長(zhǎng)(y225。nch225。ng)蛋白藥物與粘膜的接觸時(shí)間； ④ 粒徑比微球小，更易攜帶藥物穿過(guò)粘膜細(xì)胞，使到 達(dá)靶部位，尤其是腦內(nèi)的藥量更高。,第九十八頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,99,（5）脂質(zhì)體 ① 具生物粘附(zhān f249。)特性,尤帶正電荷脂質(zhì)體： 鼻腔內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)； ② 減少藥物被鼻粘膜酶的降解； ③ 減少藥物對(duì)鼻粘膜的毒性和刺激性； ④ 可作鼻粘膜免疫佐劑，刺激機(jī)體的粘膜 和全身免疫應(yīng)答。 Frey：神經(jīng)生長(zhǎng)因子脂質(zhì)體 → 鼻腔給藥 → 嗅神經(jīng) → 腦部 → 治療作用。,第九十九頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,100,（6）凝膠劑 粘稠度高，粘附性強(qiáng)，滯留時(shí)間(sh237。jiān)長(zhǎng)； 凝膠基質(zhì) Carbopol 有吸收促進(jìn)作用： 胰島素凝膠劑 → 1 IU/kg 大鼠鼻腔 給藥 → 有明顯降血糖作用； 同劑量液體制劑 → 沒(méi)有降血糖作用。,第一百頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,101,三．鼻腔給藥的研究(y225。njiū)方法,體外研究方法 (1)細(xì)胞培養(yǎng)模型法 取少量人鼻腔上皮細(xì)胞(x236。bāo) → 培養(yǎng)約兩周 → 細(xì)胞(x236。bāo)模型 → 體外擴(kuò)散試驗(yàn)。,圖10.細(xì)胞模型透過(guò)(t242。u ɡu242。)試驗(yàn),第一百零一頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,102,（2）離體鼻粘膜法：羊、豬、兔,圖1 體外透粘膜(zhān m243。)試驗(yàn)裝置圖,滲透(sh232。nt242。u)速率評(píng)價(jià)處方優(yōu)劣。,第一百零二頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,103,在體研究(y225。njiū)方法－大鼠、兔、狗,圖1 大鼠在體鼻腔吸收(xīshōu)裝置 吸收速度常數(shù)評(píng)價(jià)處方優(yōu)劣。,第一百零三頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,104,體內(nèi)研究方法 評(píng)價(jià)藥物制劑有效性的最可靠方法。 實(shí)驗(yàn)對(duì)象：大鼠、兔；人。 方法：鼻腔和對(duì)照途徑給藥 → 適當(dāng)時(shí)間取血 → 測(cè)定血藥濃度 → 藥－時(shí)數(shù)據(jù)處理 → 生物利用度參數(shù)： 藥時(shí)曲線下面積(mi224。n jī)：AUC； 血藥峰濃度：Cmax 達(dá)峰時(shí)間：tmax,第一百零四頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,謝謝(xi232。 xie)大家??！,第一百零五頁(yè)，共一百零六頁(yè)。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),1。肺首過(guò)效應(yīng)遠(yuǎn)小于肝首過(guò)效應(yīng)，靜脈注射生物利用度是100%。溶媒為水、復(fù)合溶媒。（1）動(dòng)脈注射：即把醫(yī)藥針頭扎入動(dòng)脈管內(nèi)，給病人輸入血液或藥液的一種醫(yī)療手段。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射：臨床治療骨、關(guān)節(jié)疾病(j237。b236。ng)的常用方法。細(xì)胞間隙擴(kuò)散：類脂分子的親水區(qū)和疏水區(qū)。藥物從給藥系統(tǒng)中釋放越快，越有利于吸收。2～10μm，支氣管與細(xì)支氣管。非角質(zhì)化上皮角質(zhì)化上皮。圖1 體外透粘膜試驗(yàn)裝置圖。謝謝大家,第一百零六頁(yè)，共一百零