【正文】 12.5 1.6 二氫麥角胺 36.0 4.1 8.8 甲氨蝶呤 14.0 1.0 14.0,第八十五頁，共一百零六頁。,86,給藥方便易行 胃酸中不穩(wěn)定(wěnd236。ng)的藥物、對胃腸道有刺激的藥物，鼻腔也是一個可供選擇的給藥途徑。 結(jié)論：鼻腔給藥是較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。,第八十六頁，共一百零六頁。,87,藥物(y224。ow249。)的選擇,有口服劑型，但口服個體差異大，而且生物利用度低的藥物 口服易被破壞或不吸收，只能通過(tōnggu242。)注射途徑給藥的藥物,第八十七頁，共一百零六頁。,88,鼻腔生理(shēnglǐ)狀態(tài)和病理狀態(tài)的影響,生理狀態(tài)： 纖毛擺動頻率：2～12 次/秒 異物在鼻腔內(nèi)滯留時間：15～30 分鐘。 病理狀態(tài)：鼻炎、感冒 纖毛清除功能變化 → 藥物鼻腔內(nèi)滯留時間相應變化； 粘膜(zhān m243。)通透性變化 → 藥物吸收變化。,二、影響(yǐngxiǎng)鼻粘膜吸收的因素,第八十八頁，共一百零六頁。,89,藥物理化性質(zhì)的影響 ⑴ 藥物的脂溶性 鼻粘膜：脂質(zhì)膜，藥物吸收符合pH－分配學說(xu233。 shuō)： 脂溶性大的藥物容易吸收：普萘洛爾、阿替洛爾、烯丙洛爾 → 脂溶性大 → 易通過鼻粘膜吸收； 親水性美托洛爾 → 鼻腔吸收差。 有機弱酸或弱堿藥物，分子型容易吸收。,第八十九頁，共一百零六頁。,90,pH條件(ti225。oji224。n)與地爾硫卓的鼻腔吸收速度常數(shù),溶液pH 辛醇水分配系數(shù) 吸收(xīshōu)速度常數(shù) 103(min1) 4 0.29 0.30 6 7.68 3.95 7 54.45 12.90 8 281.21 31.12,第九十頁，共一百零六頁。,91,⑵ 藥物(y224。ow249。)的分子量,第九十一頁，共一百零六頁。,92,促進劑對胰島素鼻腔吸收(xīshōu)的影響,吸 收 促 進 劑 生物利用度 實驗動物 普通口服(kǒuf)制劑 0.5 % 鼠 普通滴鼻劑 8 % 鼠 含1%甘氨膽酸鈉的滴鼻劑 2530 % 狗 含5%α環(huán)糊精的滴鼻劑 30 % 鼠 含5%二甲基β環(huán)糊精的滴鼻劑 100 % 鼠,粘膜吸收(xīshōu)促進劑的影響,第九十二頁，共一百零六頁。,93,常用(ch225。nɡ y242。nɡ)的鼻腔吸收促進劑,促 進 劑 類 型 舉 例 1.表面活性劑 膽酸鈉，甘氨膽酸鈉，皂類 2.脂肪酸及其鹽類 油酸，月桂酸鈉 3.環(huán)糊精及其衍生物 β環(huán)糊精，二甲基β環(huán)糊精 4.磷脂 卵磷脂，豆磷脂 5.甘草次酸及其衍生物 甘草次酸鈉，甘草次酸二鉀 6.肽和蛋白質(zhì)水解(shuǐjiě)酶抑制劑 桿菌肽 7.金屬離子螯合劑 水楊酸鹽，EDTA,第九十三頁，共一百零六頁。,94,藥物劑型的影響 ① 改變藥物在鼻腔中的滯留時間； ② 改變藥物與鼻粘膜接觸(jiēch249。)的緊密程度。 鼻腔給藥的常用劑型： 滴鼻劑、噴霧劑、微球和納米粒制劑、脂質(zhì)體、凝膠劑、粉末制劑。,第九十四頁，共一百零六頁。,95,（1）滴鼻劑 優(yōu)點：制備方法簡單， 成本低； 缺點：容易(r243。ngy236。)被鼻纖毛清 除，吸收不完全。 （2）噴霧劑 藥物分散均勻， 分布面積廣； 藥物與鼻粘膜接觸緊密， 滯留時間長； 刺激性小。,噴霧劑、滴鼻劑鼻腔滯留時間,第九十五頁，共一百零六頁。,96,（3）微球制劑 種類：可降解淀粉、白蛋白、明膠、丙交酯乙交酯共聚物微球。 藥物：胰島素、降鈣素、去氨加壓素、人生長激 素、慶大霉素、普萘洛爾、滅吐靈。 特點： 粘附性強，滯留(zh236。li)時間長：溶液劑鼻腔中清除半衰期為15分鐘；白蛋白微球清除半衰期為150分鐘；淀粉微球清除半衰期可達180分鐘。 藥物與鼻粘膜接觸緊密，細胞間隙瞬間增大； 保護藥物不受酶的代謝。,第九十六頁，共一百零六頁。,97,胰島素生物粘附淀粉微球， 鼻腔給藥：峰濃度是普通溶液劑的4.5倍， 生物利用度是溶液劑的3.8倍。 加壓素淀粉微球； 糖皮質(zhì)激素布地奈德聚甲基丙烯酸和聚乙 二醇共聚物的pH敏感(mǐngǎn)粘附性微球； 人生長激素、褪黑激素明膠微球； 慶大霉素微球， 鼻腔吸收也有顯著提高。,第九十七頁，共一百零六頁。,98,（4）納米粒 納米粒作為多肽蛋白藥物鼻粘膜給藥優(yōu)點： ① 納米粒材料：PEG化、殼聚糖可阻礙酶的吸附，保 護多肽蛋白藥物，增加藥物的穩(wěn)定性； ② 體內(nèi)降解速率較脂質(zhì)體慢，可更長時間保護藥物； ③ 具生物粘附性，尤其帶正電荷如殼聚糖納米粒， 延長(y225。nch225。ng)蛋白藥物與粘膜的接觸時間； ④ 粒徑比微球小，更易攜帶藥物穿過粘膜細胞，使到 達靶部位，尤其是腦內(nèi)的藥量更高。,第九十八頁，共一百零六頁。,99,（5）脂質(zhì)體 ① 具生物粘附(zhān f249。)特性,尤帶正電荷脂質(zhì)體： 鼻腔內(nèi)滯留時間長； ② 減少藥物被鼻粘膜酶的降解； ③ 減少藥物對鼻粘膜的毒性和刺激性； ④ 可作鼻粘膜免疫佐劑，刺激機體的粘膜 和全身免疫應答。 Frey：神經(jīng)生長因子脂質(zhì)體 → 鼻腔給藥 → 嗅神經(jīng) → 腦部 → 治療作用。,第九十九頁，共一百零六頁。,100,（6）凝膠劑 粘稠度高，粘附性強，滯留時間(sh237。jiān)長； 凝膠基質(zhì) Carbopol 有吸收促進作用： 胰島素凝膠劑 → 1 IU/kg 大鼠鼻腔 給藥 → 有明顯降血糖作用； 同劑量液體制劑 → 沒有降血糖作用。,第一百頁，共一百零六頁。,101,三．鼻腔給藥的研究(y225。njiū)方法,體外研究方法 (1)細胞培養(yǎng)模型法 取少量人鼻腔上皮細胞(x236。bāo) → 培養(yǎng)約兩周 → 細胞(x236。bāo)模型 → 體外擴散試驗。,圖10.細胞模型透過(t242。u ɡu242。)試驗,第一百零一頁，共一百零六頁。,102,（2）離體鼻粘膜法：羊、豬、兔,圖1 體外透粘膜(zhān m243。)試驗裝置圖,滲透(sh232。nt242。u)速率評價處方優(yōu)劣。,第一百零二頁，共一百零六頁。,103,在體研究(y225。njiū)方法－大鼠、兔、狗,圖1 大鼠在體鼻腔吸收(xīshōu)裝置 吸收速度常數(shù)評價處方優(yōu)劣。,第一百零三頁，共一百零六頁。,104,體內(nèi)研究方法 評價藥物制劑有效性的最可靠方法。 實驗對象：大鼠、兔；人。 方法：鼻腔和對照途徑給藥 → 適當時間取血 → 測定血藥濃度 → 藥－時數(shù)據(jù)處理 → 生物利用度參數(shù)： 藥時曲線下面積(mi224。n jī)：AUC； 血藥峰濃度：Cmax 達峰時間：tmax,第一百零四頁，共一百零六頁。,謝謝(xi232。 xie)大家??！,第一百零五頁，共一百零六頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),1。肺首過效應遠小于肝首過效應，靜脈注射生物利用度是100%。溶媒為水、復合溶媒。（1）動脈注射：即把醫(yī)藥針頭扎入動脈管內(nèi)，給病人輸入血液或藥液的一種醫(yī)療手段。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射：臨床治療骨、關(guān)節(jié)疾病(j237。b236。ng)的常用方法。細胞間隙擴散：類脂分子的親水區(qū)和疏水區(qū)。藥物從給藥系統(tǒng)中釋放越快，越有利于吸收。2～10μm，支氣管與細支氣管。非角質(zhì)化上皮角質(zhì)化上皮。圖1 體外透粘膜試驗裝置圖。謝謝大家,第一百零六頁，共一百零