【正文】 慢性阻塞性肺疾病、肺癌等常見(jiàn)病和多發(fā)病的疾病診療水平更加完善規(guī)范，而肺心病、呼吸衰竭等重癥呼吸內(nèi)科疾病的診斷搶救成功率也會(huì)大大提高。在核磁共振成像及CT引導(dǎo)介入組織活檢穿刺術(shù)技術(shù)下，配合纖維支氣管鏡檢查技術(shù)，我們可以開(kāi)展肺癌疾病的診斷和化療。這時(shí)，我縣肺科病人，基本上就是大病不出縣了。距離懷化市縣級(jí)醫(yī)院一流呼吸內(nèi)科的愿望也就不遠(yuǎn)了。林宇2012 年2月1日第五篇：呼吸科讀書(shū)筆記讀書(shū)筆記——晚期非小細(xì)胞肺癌的治療肺癌是全球腫瘤死亡的主要原因。流行病學(xué)研究表明非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的80%以上。晚期NSCLC患者總的生存率仍然很低。近年來(lái)NSCLC臨床研究的重點(diǎn)仍然是晚期NSCLC的治療,并取得了一些令人鼓舞的結(jié)果。1 化療對(duì)于晚期NSCLC患者,其治療目的是延長(zhǎng)生存時(shí)間和改善生活質(zhì)量。20世紀(jì)80年代末Rapp的研究表明晚期NSCLC以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療優(yōu)于最佳支持治療。隨后一系列著名的臨床研究確定了以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療的臨床價(jià)值。90年代中期Meta分析結(jié)果,進(jìn)一步肯定了化療對(duì)晚期NSCLC的作用。 一線化療 以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案目前仍然是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案。ECOG1594發(fā)表了4種以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案治療晚期NSCLC的結(jié)果,總的1年、2年生存率分別達(dá)到33%、11%,與MIP和EP方案比較顯示出較好的生存優(yōu)勢(shì)。臨床研究證明以新藥聯(lián)合鉑類(lèi)的兩藥聯(lián)合方案優(yōu)于新藥單藥,能提高緩解率近1倍,中位生存時(shí)間(MST)明顯延長(zhǎng),因此推薦聯(lián)合新藥和鉑類(lèi)作為晚期NSCLC的一線治療。關(guān)于化療周期美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)公布的“不可切除NSCLC的治療指南”指出, 4～6周期的化療已經(jīng)足夠。 二線化療近年來(lái)有關(guān)二線治療的臨床研究,由于患者的病情復(fù)雜、多數(shù)研究樣本偏小,結(jié)果也各不相同。直至最近有關(guān)晚期NSCLC的二線治療的大型、隨機(jī)、對(duì)照研究試驗(yàn)才開(kāi)始試圖確定二線治療的作用地位。其中具有代表性的Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明多烯紫杉醇單藥治療的緩解率為14%～22%、MST為7～11個(gè)月、1年生存率為18%～44%。2個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)TAX 317和TAX 320,目的在于觀察多烯紫杉醇在晚期NSCLC二線治療中的價(jià)值,結(jié)果發(fā)現(xiàn)緩解率和生存率均較Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果低,但多烯紫杉醇顯示出明顯的腫瘤相關(guān)的癥狀改善和生活質(zhì)量的提高。曾接受紫杉醇化療的患者與未接受紫杉醇化療的患者的緩解率和生存期相似,表明多烯紫杉醇二線化療方案同樣適用于曾接受過(guò)紫杉醇化療的患者。在此基礎(chǔ)上,多烯紫杉醇與多種生物靶點(diǎn)藥物聯(lián)合治療晚期NSCLC的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。培美曲塞是一個(gè)新型的多靶點(diǎn)抗葉酸活性藥物,可以抑制葉酸合成通路上的多個(gè)關(guān)鍵酶。培美曲塞與多烯紫杉醇直接對(duì)比的隨機(jī)臨床研究結(jié)果顯示,兩者療效相近,但培美曲塞血液毒性較小。總之,隨著大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)的不斷深入和新藥的加入,晚期NSCLC的二線治療的最佳方案可望被確定,臨床療效將會(huì)進(jìn)一步提高。同步放化療臨床上約70%的NSCLC患者在確診時(shí)已失去手術(shù)時(shí)機(jī),因此采用全身+局部的多學(xué)科治療成為這類(lèi)患者的主要治療原則。在過(guò)去的四、五年中,國(guó)際上已有幾個(gè)較大樣本的研究證實(shí)對(duì)于局部晚期NSCLC同步放化療與序貫和交替放化療相比顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。SWOG 8805研究表明,對(duì)于ⅢA N2和ⅢB 期NSCLC接受2個(gè)療程的VP216和DDP化療和同步放療(45Gy), 3年和6年生存率分別為26%和20%。SWOG 9504 Ⅱ期臨床研究對(duì)ⅢB期NSCLC采用同步放化療后多烯紫杉醇鞏固治療,MST為26個(gè)月, 2和3年生存率分別為76%、54%和34%。此療法的理論基礎(chǔ)和優(yōu)點(diǎn)是:兼顧局部和全身治療,多烯紫杉醇、健擇等新藥既具有良好的抗癌活性又具有放射增敏作用。目前同步放化療已經(jīng)成為美國(guó)NCCN和國(guó)際上一些大的腫瘤中心治療局部晚期不能手術(shù)NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)方案。但考慮到我國(guó)患者的實(shí)際情況, 2007年我國(guó)NSCLC指南建議“推薦序貫化放療作為局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療,但在條件好的大醫(yī)院可進(jìn)行同步放化療的研究”。今后,隨著高效低毒化療藥物的臨床應(yīng)用,標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療(CT)+同步CT/RT或同步CT/RT +CT,可望成為晚期不可手術(shù)NSCLC的最主要的治療方法。個(gè)體化化療雖然基于鉑類(lèi)的聯(lián)合化療方案大大改善了化療的療效和耐受性,但個(gè)體間療效差異較大,且無(wú)法用年齡、伴隨疾病或合并用藥等因素加以解釋。目前認(rèn)為藥物基因組是決定藥物療效與毒性的主要因素。對(duì)于晚期NSCLC患者目前研究較多的是DNA修復(fù)基因表達(dá)水平和單核苷酸多態(tài)性(SNP),如ERCC1及其SNP、ERCCRRM1等。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中, Simon等根據(jù)組織ERCC1和RRM1表達(dá)水平,選擇不同的化療方案治療60例晚期NSCLC患者。結(jié)果總體緩解率為44%, 1年生存率和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為59%和12%,MST和中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),取得令人滿(mǎn)意的效果。Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中?？傊?現(xiàn)有資料表明DNA修復(fù)基因和RRM1表達(dá)上調(diào)分別與鉑類(lèi)和吉西他濱耐藥有關(guān),β微球蛋白Ⅲ過(guò)度表達(dá)影響紫杉類(lèi)藥物療效,一些癌基因(如p5k2ras等)的突變也可影響化療的療效。分子靶向治療分子靶向治療近年來(lái)成為腫瘤治療的新熱點(diǎn)。表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(gefitinib,Iressa)和厄羅替尼(Erlotinib, Tarceva)已被推薦為非小細(xì)胞肺癌的二線或三線治療。國(guó)際上2個(gè)大規(guī)模多中心臨床研究表明和我國(guó)的臨床試驗(yàn)顯示,對(duì)化療失敗的NSCLC患者,口服上述2種藥物,癥狀控制率和疾病控制率在35%～54%,MST為6～8個(gè)月。我國(guó)的經(jīng)驗(yàn)表明,吉非替尼對(duì)女性非吸煙的肺腺癌患者可能有特別的效果。二線治療的臨床試驗(yàn)主要有采用吉非替尼250mg/d及500mg/d以評(píng)估療效和安全性的IDEAL21和IDEAL22。結(jié)果顯示患者的腫瘤緩解率分別為18% ～19%、9% ～12%,、,且可顯著緩解癥狀、改善生活質(zhì)量、不良反應(yīng)輕微、耐受性好。ISEL研究結(jié)果表明吉非替尼在腫瘤的縮小及緩解率方面具有優(yōu)勢(shì),但并未能轉(zhuǎn)化為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的生存期延長(zhǎng)。厄羅替尼以被證實(shí)優(yōu)于最佳支持治療,能顯著改善各種臨床狀態(tài)的NSCLC的生存期及延緩癥狀?lèi)夯瘯r(shí)間。貝伐單抗(Avastin)是一種抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)重組單克隆抗體。在一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)(ECOG4599)中 , 842例患者被隨機(jī)分為PCB 組(貝伐單抗聯(lián)合PC方案：紫杉醇加卡鉑)和單用PC方案組,能顯著提高緩解率,延長(zhǎng)PFS和MST,并且可提高患者的1年和2年生存率。但需指出的是由于毒性反應(yīng)的限制, PCB方案僅在限定人群被推薦使用如非鱗癌,無(wú)出血傾向或無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者。另一個(gè)重組人血管內(nèi)皮抑素(Endostar, 恩度)聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示NP方案+恩度無(wú)論是在總緩解率方面還是在疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)或總臨床收益率方面均明顯優(yōu)于NP方案,且兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這兩個(gè)藥物還需更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)行確證性研究。其他如作用于mRNA的寡聚核苷酸類(lèi)藥物: LY90003, Affinitac, 抗血管生成藥物:ZD6474,抗蛋白體類(lèi)藥物以及蛋白激酶C2α抗反義寡核苷酸抑制物(ISIS3521)等,臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。上述藥物的相對(duì)低毒的特性使它們成為聯(lián)合治療的理想藥物,考慮到靶向治療可作用于細(xì)胞周期的多個(gè)環(huán)節(jié),因此理論上可從多個(gè)治療途徑上保持腫瘤持續(xù)緩解。如何聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)有的化療方案和靶向藥物治療來(lái)提高晚期NSCLC的治療效果,將是今后重要的努力方向之一。