【正文】 TGFβ受體XXXXXXX 信號通路影響 XXXXXXXXXXXXXX。第五部分 XXXXXXXXXXXX(1)XXXXXXXX 在肝纖維化大鼠體內(nèi)的器官分布XXXXXXXXXX。(2)XXXXXXX 大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)采用XXXXXXXX。(3)XXXXXXX 在肝纖維化大鼠肝臟內(nèi)分布 采用XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX。第六部分 XXXXXXX防治大鼠肝纖維化(1)造模采用膽總管結(jié)扎和CCl4肝纖維化兩種動物模型。(2)分組及處理XXXXXXXXXXXXXX。(3)治療效果檢測主要比較以下指標：XXXXXXXXXXXXXXX。技術(shù)路線圖XXXXXXXXXXXXXXX。 立項依據(jù)有堅實的理論與實踐基礎(chǔ)。本研究是參閱大量文獻并結(jié)合自身以往深厚的肝纖維化防治研究基礎(chǔ)，特別是結(jié)合近四年國家自然科學(xué)基金資助研究成果，在XXXX 化學(xué)合成及功能研究、低劑量XXX抗肝纖維化作用和機制的前期工作基礎(chǔ)上，提出的多途徑、互補協(xié)同與靶向治療肝纖維化的新探索。掌握了國內(nèi)外在受體調(diào)節(jié)藥物靶向、低毒性高效中藥新劑型開發(fā)和以HSC的靶標的肝纖維化靶向治療中的最新研究動態(tài)，借鑒“雙靶向”干預(yù)的最新研究成果，并與自身實踐相結(jié)合，在理論上、實踐上均有可靠基礎(chǔ)。 相關(guān)實驗技術(shù)成熟，實驗結(jié)果可信。本研究使用的實驗方法、動物模型和生物分子化學(xué)合成等多為國內(nèi)外應(yīng)用多年的經(jīng)典方法，并有自身實踐基礎(chǔ)。本課題組由掌握以上技術(shù)的成員組成，相關(guān)技術(shù)已應(yīng)用于科研工作。 人員配備合理，具有扎實的相關(guān)工作基礎(chǔ)和完善的實驗設(shè)備及技術(shù)支持。申請人長期從事肝纖維化防治研究，先后承擔包括國家自然基金在內(nèi)的各類科研項目15項，指導(dǎo)或協(xié)助指導(dǎo)博士后、博士生及碩士生70余名。近四年主持了國家自然科學(xué)基金項目“RGD修飾細胞生物信息調(diào)控分子和綴合基因的功能研究(編號30170412）”和“人卵泡抑素防治肝纖維化的實驗研究(編號30170411)”的研究工作，項目組主要成員參與并完成以上研究工作。實驗設(shè)計指導(dǎo)者、熟練技術(shù)人員及輔助人員等各司其職，可保障研究有條不紊的進行。XXXXXXXXX是國家級重點學(xué)科和“211”工程重點建設(shè)學(xué)科的組成單位之一，長期從事肝纖維化防治研究，先后承擔包括國家自然科學(xué)基金在內(nèi)的各級各類科研項目20余項。本項目的特色與創(chuàng)新之處 本課題首次嘗試利用XXXXXXX構(gòu)建HSC特異性受體調(diào)節(jié)藥物靶向載體。將新型配體人工化學(xué)合成、受體調(diào)節(jié)藥物靶向技術(shù)與新型脂質(zhì)體載藥技術(shù)三者結(jié)合應(yīng)用于肝纖維化防治，有很強的原始創(chuàng)新性。 本課題首次研究XXXXX生物小分子通過XXXXX與中藥粉防己堿相聯(lián)合，多途徑、互補與協(xié)同防治肝纖維化。本課題是利用分子機制指導(dǎo)中西藥聯(lián)合應(yīng)用、構(gòu)建中藥靶向制劑提高療效降低副作用和多途徑協(xié)同作用抗肝纖維化的全新嘗試，是在總結(jié)自身工作基礎(chǔ)上進行的大膽設(shè)想與創(chuàng)新。研究計劃及預(yù)期研究結(jié)果 研究計劃： 預(yù)期研究成果 獲得快速、有效和大量合成XXXXXXX和高藥物包封率、高配體修飾率的穩(wěn)定XXXXXXXX的技參數(shù)，并合成足量研究相關(guān)產(chǎn)物。 體外研究證實XXXXXXXX。 在體內(nèi)XXXXXXXXX，有效降低有效劑量、提高療效和降低副作用。 研究證實XXXXXXX可成為抗肝纖維化藥物新劑型開發(fā)的有效載體。（二）研究基礎(chǔ)與工作條件 1 研究基礎(chǔ)。自1981年以來，我們研究室長期從事肝纖維化防治研究，先后對鈣拮抗劑、鈣調(diào)蛋白拮抗劑、大黃素、激活素、腎素血管緊張素系統(tǒng)及卵泡抑素等在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用進行了系列的研究，積累了較豐富的理論，掌握了相關(guān)研究技術(shù)。承擔了包括國家自然科學(xué)基金在內(nèi)的各類科研項目20多項，先后獲省部級以上科技進步獎10項。項目負責人率先在我國開展鈣拮抗劑尤其是中藥粉防己堿對肝纖維化防治研究，取得豐富的粉防己堿抗肝纖維化基礎(chǔ)和臨床研究成果，在國內(nèi)外期刊發(fā)表相關(guān)論文50余篇，獲省部級以上科技進步獎5項。近兩年，我們在上海市教委基金項目“粉防己堿影響肝星狀細胞活化信號分子研究（編號02BK14）”資助下完成了小劑量粉防己堿抗肝纖維化效果與機制的研究，在國內(nèi)外首次報道小劑量粉防己堿可通過影響TGFβSmads信號通路抑制HSC活化，相關(guān)研究論文被SCI收錄(收錄號 IDS Number: 963XN)。該研究為指導(dǎo)粉防己堿在肝纖維化防治中應(yīng)用有重要價值。（參見申請人簡歷及附件二、三）。近四年來，申請人承擔并完成了國家自然科學(xué)基金項目“RGD修飾細胞生物信息調(diào)控分子和綴合基因的功能研究（編號 30170412）”，化學(xué)合成了RGDM6P，分子克隆構(gòu)建pCIRGDSmad7并成功通過脂質(zhì)體進行基因轉(zhuǎn)染，通過體內(nèi)外實驗觀察了RGDM6P和pCIRGDSmad7的生物學(xué)效應(yīng)。細胞及動物學(xué)實驗均證實pCIRGDSmad7和RGDM6P可減輕ECM沉積，并影響TGFβ1和整合素表達強度和分布。主要研究工作由本項目組成員參與并完成。目前我們正在利用基金很少量結(jié)余款項進行合成RGDM6P修飾SSL的工作。得益于此，他（她）們分別熟練掌握了生物小分子的化學(xué)合成相關(guān)技術(shù)（多肽合成、固相化反應(yīng)、納米技術(shù)、高效分離技術(shù)等）、免疫組織與細胞化學(xué)技術(shù)、RTPCR和定量PCR、蛋白印跡、高效液相分析、質(zhì)譜分析、肝纖維化動物模型及生物信息學(xué)方法等與本課題相關(guān)的關(guān)鍵技術(shù)與方法（相關(guān)論文參見申請人簡歷）。由于以上的工作基礎(chǔ)，我們擁有豐富的生物分子合成經(jīng)驗，成熟的生物分子構(gòu)建技術(shù)和良好的人員與設(shè)備支持。已經(jīng)構(gòu)建成功的RGDM6P及相關(guān)技術(shù)要領(lǐng)，可直接用于本課題。構(gòu)思本課題的重要原因之一是探討解決簡單單一藥物治療中發(fā)現(xiàn)的諸多問題而開展的，密切相關(guān)的細胞學(xué)、動物學(xué)實驗基礎(chǔ)也是本實驗成功的重要保證。工作條件 XXXXXXX設(shè)有校屬的XXXXXXXXX消化系疾病第三研究室。實驗室擁有本項目研究相關(guān)的大部分生化、細胞生物學(xué)及分子生物學(xué)等方面的各種儀器設(shè)備，如倒置顯微鏡攝影設(shè)備、γ計數(shù)儀、CO2培養(yǎng)箱、酶聯(lián)免疫測定儀、電轉(zhuǎn)膜儀、低溫冰箱、低溫超速離心機及其它分子生物學(xué)設(shè)備等。 XXXXXXXXXXXX醫(yī)學(xué)研究所為本項目開展提供了儀器、技術(shù)支持和信息服務(wù)平臺。我們可免費使用相關(guān)設(shè)備如層流無菌室、質(zhì)譜儀、高效液相色譜儀、定量PCR儀、NICOMP Particle Sizer Model 3700分析系統(tǒng)、流式細胞儀和FlousS MultiImage圖像分析儀等，新華醫(yī)院和學(xué)院均有SPF級的動物飼養(yǎng)條件。第五篇：國家自然科學(xué)基金項目申請書撰寫國家自然科學(xué)基金項目申請書撰寫與項目評審－項目申請書撰寫 國家自然科學(xué)基金資助項目主要支持研究人員在自然科學(xué)基金會每年公布的《項目指南》的資助范圍之內(nèi)自主選題，參與競爭。申請書撰寫的好壞直接關(guān)系到申請的成敗，這就要求申請者在撰寫申請書時能充分展示其學(xué)術(shù)思想的新穎性和研究路線的可行性，不僅能“擺事實”，說清楚自己擬開展的工作有研究價值，而且能夠“講道理”，闡明自己擬開展的研究工作為什么有價值，擬解決什么科學(xué)問題或?qū)W術(shù)問題，創(chuàng)新點在哪里，向自然科學(xué)基金會提供一份高質(zhì)量的申請書。本節(jié)將向申請者就申請書的撰寫要點提供若干參考建議。1 關(guān)于立項依據(jù)與研究內(nèi)容對國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀進行廣泛深入的調(diào)研，既要介紹國外動態(tài)，更要介紹國內(nèi)研究的情況。列出國內(nèi)外同行的工作，指出需解決的共性問題。介紹國內(nèi)情況應(yīng)包括申請者本人的研究工作，這樣可以使評議人從中了解申請者的一些思路。必須闡明申請者擬開展本項研究工作的充足理由以及理論和學(xué)術(shù)意義。主要參考文獻要顯示國內(nèi)外關(guān)鍵性的研究工作，要注意文獻的時效性(經(jīng)典文獻除外)。研究內(nèi)容應(yīng)緊緊圍繞研究目標，要集中精力解決科學(xué)問題，避免內(nèi)容龐雜或空泛，重點不突出。研究目標應(yīng)是解決學(xué)術(shù)性問題，避免目標設(shè)置偏大、解決一個非學(xué)術(shù)性的目標或做一件達到某一指標的具體工作，同時也要避免泛泛探索規(guī)律的研究。擬解決的關(guān)鍵問題要清楚，避免漏寫此項。研究方法、技術(shù)路線要具體、清晰。注意知識產(chǎn)權(quán)的保護，即能說明問題，又不暴露“技術(shù)訣竅”要從學(xué)術(shù)思想角度提出可行性分析，不能僅就研究隊伍和研究條件方面進行介紹和分析，只有上述三方面優(yōu)勢的綜合，才是取得成果的關(guān)鍵。要提出擬開展的研究項目的研究特色和新穎的學(xué)術(shù)思想，對創(chuàng)新性內(nèi)容的提出和分析必須科學(xué)和嚴謹。要注意研究條件的特色不能完全代表項目的研究特色，更不能代表新穎的學(xué)術(shù)思想。不要泛泛空談學(xué)科交叉，申請者要闡明擬申請項目的交叉點在哪里，對相關(guān)學(xué)科發(fā)展的促進作用如何。對基礎(chǔ)研究而言，填補國內(nèi)空白不是特色與創(chuàng)新。研究計劃要盡量具體，以便評議人了解申請人研究進度是否合理。預(yù)期進展可給出一個大致的設(shè)想。預(yù)期的研究結(jié)果要與研究目標相吻合。研究結(jié)果要注重質(zhì)量。研究生的培養(yǎng)要注重水平的提高。關(guān)于研究基礎(chǔ)與工作條件工作基礎(chǔ)指申請者和項目組主要成員與本項目有關(guān)的研究工作積累以及已取得的研究工作成績，不是指所在單位研究集體或者導(dǎo)師的工作。工作條件包括已具備的實驗條件，尚缺少的實驗條件和擬解決的途徑，以及利用國家重點實驗室和部門重點實驗室的計劃與落實情況。申請者簡歷必須包括申請者和項目組主要成員的學(xué)歷和研究工作簡歷，近期已發(fā)表與本項目有關(guān)的主要論著和獲得的學(xué)術(shù)獎勵情況及在本項目中承擔的任務(wù)。要列出相關(guān)論文(著)所有作者排序、論文(著)名稱、期刊(出版社)名稱、發(fā)表(出版)時間。申請者和項目組主要成員正在承擔的科研項目情況，包括自然科學(xué)基金項目和其他國家科技計劃項目，要注明項目的名稱和編號、經(jīng)費來源、起止年月、負責的內(nèi)容等，為了使評議人能夠了解擬申請的項目與正在承擔的項目的關(guān)系與區(qū)別，應(yīng)對正在承擔的項目的研究任務(wù)和重點給出簡單的說明。