【正文】 量的換算面對(duì)一個(gè)全新的化合物，無(wú)任何資料可參照的情況下，我們?nèi)绾稳ピO(shè)置劑量？我想，首先至少我們會(huì)做一個(gè)急性毒性實(shí)驗(yàn)。在急毒中，我們可以得到一個(gè)LD50，或者是最大耐受量（MTD）。這可能成為我們選擇劑量的一個(gè)重要依據(jù)。那么，如何根據(jù)LD50或MTD來(lái)選擇劑量呢？要注意些什么問(wèn)題呢？下面我來(lái)跟大家探討一下?！≡诓簧俚乃幚頃?shū)上，都是講測(cè)出藥物或化合物的LD50以后，取其1／10，1／20，1／30的劑量作為藥效學(xué)的高、中、低劑量。對(duì)此，我們差不多也是這樣做的。只是有個(gè)預(yù)試過(guò)程。在預(yù)試中摸索并調(diào)整劑量。但上述劑量的設(shè)置似乎沒(méi)有一個(gè)定量的、理論的依據(jù)。那么，我們?nèi)绾蝸?lái)估計(jì)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的劑量呢？在此，我提出一個(gè)自己的想法。我們知道，藥物是安全性和有效性并存的。在達(dá)到很好的藥效的時(shí)候，可能已經(jīng)產(chǎn)生毒性了。我們既要控制毒性，又要在這個(gè)基礎(chǔ)上盡量最大地發(fā)揮藥效。那么，什么樣的情況下可以滿足這樣一個(gè)要求呢？我覺(jué)得，就是：當(dāng)藥物差不多剛剛引起毒性反應(yīng)時(shí)的劑量設(shè)為藥效學(xué)的最高劑量，再往下以等比遞減。如果要給一個(gè)定量的數(shù)字，我覺(jué)得取LD5比較好。就是說(shuō)，把引起5％實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量定為藥效學(xué)最高劑量。如果這樣，那接下來(lái)的問(wèn)題就是：尋找LD50與LD5之間的關(guān)系。下面，我們就運(yùn)用藥理學(xué)與數(shù)學(xué)的知識(shí)來(lái)探討這個(gè)問(wèn)題。為此，我們先來(lái)了解一下相關(guān)的基礎(chǔ)知識(shí)。我們知道，藥理效應(yīng)跟劑量（或藥物濃度）之間存在一定的關(guān)系。這種關(guān)系不是完全地成比例，可能是效應(yīng)與濃度的對(duì)數(shù)成比例，也可能效應(yīng)與濃度的對(duì)數(shù)亦不成比例，而是表現(xiàn)出一種這樣的規(guī)律：濃度較小時(shí)，增加濃度藥效增加不很明顯；濃度中等時(shí)，增加濃度藥效有較明顯地增加；濃度較大時(shí)，增加濃度藥效增加又不太明顯；直到出現(xiàn)最大效應(yīng)。這就是所謂的“量－效關(guān)系”或“濃度－效應(yīng)關(guān)系”。如何用數(shù)學(xué)的模型或是公式來(lái)描述這樣一種“濃度－效應(yīng)關(guān)系”呢？早已有人對(duì)此進(jìn)行了研究。:E=+ Cs這就是著名的Hill方程。式中，Emax表示藥物的最大效應(yīng)；EC50表示達(dá)到50％的Emax時(shí)的藥物的濃度；C表示藥物的濃度；上標(biāo)S是表示濃度－效應(yīng)關(guān)系曲線形狀的參數(shù)。毒理效應(yīng)可以看作是一種特殊的藥理效應(yīng)。因此，我們將這一公式移植到急毒實(shí)驗(yàn)中來(lái)進(jìn)行一些應(yīng)用。對(duì)于一定大小的動(dòng)物而言，一定的劑量與一定的血藥濃度基本上成正比的。所以，我們就以劑理來(lái)代替濃度進(jìn)行計(jì)算。上式中，以LD50代替EC50，以LD代替C，則得：E=+ LDs很顯然，在毒理實(shí)驗(yàn)中，Emax就是死亡率為100％時(shí)的效應(yīng)。相應(yīng)地，LD5則為死亡率為5％時(shí)的效應(yīng)；LD1則為死亡率為1％時(shí)的效應(yīng)；LD50則為死亡率為50％時(shí)的效應(yīng)。我想對(duì)此大家應(yīng)無(wú)異議。如此，我們來(lái)看，當(dāng)劑量為L(zhǎng)D5時(shí)，LD5與LD50之間的關(guān)系如何呢？E5=5％Emax =+ LD5s得：= LD5s/LDs50+ LD5s化簡(jiǎn)，得：LD5s==1/19X LDs50同樣地, LD1s =1/99X LDs50如果S=1, 則LD5大約為L(zhǎng)D50的1/20。 LD1則為L(zhǎng)D50的1/100.如果S=2, 。 .如果S=3, 。 .如果S=4, 。 .如果S=5, 。 .如果S=6, 。 .S是決定藥效隨血藥濃度增加而變化的趨勢(shì)的程度的參數(shù)。 當(dāng)S2時(shí)，藥效是隨血藥濃度呈漸進(jìn)式的；當(dāng)S6時(shí)，藥效是隨血藥濃度呈突進(jìn)式的；而當(dāng)S介于二者之間時(shí)，藥效是呈過(guò)渡式的。很多藥物的S值在2以下，一部分在2～5之間，大于6的極少。也就是說(shuō)，大多數(shù)藥物的效應(yīng)隨血藥濃度增加是漸進(jìn)式的，或近于漸進(jìn)式的。那么，根據(jù)以上的計(jì)算結(jié)果，我們是否可以初步地得到一個(gè)結(jié)論呢？那就是說(shuō)，當(dāng)我們知道一個(gè)化合物的LD50以后，我們可以得到一點(diǎn)關(guān)于它的LD5或LD1的信息。我們希望在做藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，動(dòng)物的死亡率不要超過(guò)5％，最好不要超過(guò)1％。也就是說(shuō)，藥效學(xué)的最高劑量是否可以估計(jì)為L(zhǎng)D5或者LD1呢？我覺(jué)得是可以的。而且，我更趨向于保守地估計(jì)。那就設(shè)為1％吧。劑量就給到LD1的樣子。同理，雖然我們知道有些藥物的S值是大于2的，這樣量－效曲線比較陡，算出來(lái)的LD1與LD50接近了許多，但為保守起見(jiàn)，我們?nèi)匀”容^小的劑量作為藥效學(xué)的實(shí)驗(yàn)劑量。這樣我們就得到了藥效學(xué)劑量的一個(gè)最保守的估算值：大約取LD50的1／100。但，不可否認(rèn)的是，這是一個(gè)相當(dāng)保守的估計(jì)。如果藥物的S值是大于2的，則這個(gè)劑量可能要高好幾倍。因此，藥效學(xué)的劑量高的可以取到LD50的1／10，甚至1／5。因此，這些是需要我們?nèi)ッ鞯摹Ｒ驗(yàn)?，畢竟毒理反?yīng)和藥理效應(yīng)的機(jī)理可能不同，其量－效關(guān)系的變化規(guī)律可能不一樣。我們通常給的劑量大概是LD50的1／50～1／20之間。 在新藥研究指南中，并沒(méi)有規(guī)定劑量取LD50的多少分之一。而是給出了一些基本的原則。只要遵循了這些原則就可以了。長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)中規(guī)定低劑量不能有毒性反應(yīng)，中劑量有輕微毒性反應(yīng)，高劑量要有一定的毒性反應(yīng)。是否可以考慮將LD50的1／100作為長(zhǎng)毒試驗(yàn)的低劑量？我覺(jué)得上式有一定的參考意義。對(duì)化學(xué)合成藥而言，劑量在100mg/kg以上就是相當(dāng)大的劑量了。多數(shù)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的劑量在10～100mg/kg。甚至在10mg/kg以下。如果LD50超過(guò)5g/kg，那樣化合物的毒性就是相當(dāng)?shù)土?。?duì)于中草藥而言，可能很多時(shí)候測(cè)不到LD50，而是用最大耐受量來(lái)表示。在MTD時(shí)，還沒(méi)有出現(xiàn)一只動(dòng)物死亡。那可以這樣說(shuō)，此藥的LD1肯定是比這個(gè)MTD要大的。因此，從理論來(lái)上說(shuō)，藥效學(xué)的最高劑量可以達(dá)到MTD。當(dāng)然，這個(gè)思維的出發(fā)點(diǎn)是，在這個(gè)劑量點(diǎn)基本上還沒(méi)有動(dòng)物出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。但不能忽略的一點(diǎn)是，沒(méi)有死亡不能就推定沒(méi)有毒性。因此，實(shí)際操作中，我們常常會(huì)以MTD的幾分之一來(lái)定藥效學(xué)劑量。1／2或1／3是常用的。在實(shí)踐中觀察效果。為什么可以這樣做呢？因?yàn)?，?dāng)劑量達(dá)到MTD時(shí)，可能藥效早已達(dá)到了最高點(diǎn)。從量－效曲線的規(guī)律我們也知道。所以，沒(méi)有必要用那么高的劑量。內(nèi)容總結(jié)
（1）就是說(shuō)，70kg的人對(duì)200g的大鼠，那么這個(gè)劑量完全準(zhǔn)確的
（2）而吸收的程度與發(fā)揮作用的藥量是相關(guān)的
（3）對(duì)于一定大小的動(dòng)物而言，一定的劑量與一定的血藥濃度基本上成正比的
（4）.
如果S=3,
（5）也就是說(shuō)，大多數(shù)藥物的效應(yīng)隨血藥濃度增加是漸進(jìn)式的，或近于漸進(jìn)式的