【正文】 作為藥物在管理中的特殊問題 基因治療 ? 自本世紀(jì) 90年代初開始，生物治療已發(fā)展到基因治療階段。針對腫瘤進行基因治療，為抗腫瘤治療開辟了廣闊的前景。 主要方法包括： ? 細胞因子基因療法：通過體外 /體內(nèi)法轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞因子基因，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng) ? 藥物敏感基因療法：即自殺基因療法 ? 多藥耐藥基因療法：將多藥耐藥基因轉(zhuǎn)到骨髓造血干細胞，結(jié)合大劑量化療抗腫瘤 ? 基因置換或補充：置換突變的癌基因或補充缺失的抑癌基因 ? 反義核苷酸技術(shù)：用于抑制癌基因的表達 ? 腫瘤基因工程瘤苗：即利用基因重組技術(shù)，將目的基因?qū)胧荏w細胞而制備的瘤苗；可用于腫瘤術(shù)后的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及術(shù)中無法清除的殘留灶的治療 ? 目前研究得最深入最廣泛的是 P53基因治療，一項 I期臨床試驗表明局部注射攜帶P53基因的腺病毒，可導(dǎo)致一部分肺癌和頭頸部腫瘤消退。這個試驗結(jié)果令人鼓舞，但基因治療仍須與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物一起應(yīng)用，兩者可能有協(xié)同作用。 端粒酶抑制劑 ? 端粒酶 (telomerease)是一種 RNA依賴的 DNA聚合酶，能以本身 RNA為模板，在染色體末端合成六聚脫氧核苷酸 TTAGGG的重復(fù)序列，以補償細胞分裂時的染色體末端縮短，解決 “ 末端復(fù)制問題 ” 。端粒酶存在于絕大部分正常人體細胞，但在腫瘤細胞中廣泛表達，提示它可能為惡性腫瘤細胞無限增殖所必需。 ? 抑制端粒酶的活力，將有可能阻止腫瘤細胞惡性增殖；因此，端粒酶抑制劑有望成為一種高效低毒的新型抗腫瘤藥。 端粒酶抑制劑研究策略： ? 針對端粒酶 RNA組分 hTR或催化亞基 hTERT的mRNA設(shè)計反義核苷酸 ? 用小分子化合物抑制 hTERT的活性中心 ? 破壞底物 端粒的結(jié)構(gòu)，如破壞端粒的鳥嘌呤四聚體 ? 針對其他一些未知相關(guān)蛋白干擾酶和底物的結(jié)合 ? 利用端粒酶間接抑制劑調(diào)控端粒酶的活力，如蛋白激酶 C抑制劑、腫瘤細胞誘導(dǎo)分化劑等 ? 端粒酶抑制劑的有關(guān)研究顯示出了良好的發(fā)展趨勢，但是我們應(yīng)注意到 ,首先，雖然大部分腫瘤細胞的端粒比較短 (＜ 4kb)，端粒合成和丟失的平衡一旦破壞，細胞較快地趨向死亡，但也有一部分腫瘤細胞其端粒較長 (＞ 10kb)，而細胞有絲分裂中端粒的縮短是一個緩慢的過程； ? 其次，非端粒酶依賴性端粒維持途徑 ALT (alternative lengthening of telomeres)機制的存在，在部分永生化細胞中沒有檢測到端粒酶活力，這樣臨床上端粒酶的抑制能否導(dǎo)致腫瘤細胞的死亡有待于事實的進一步證實。 ? 另外，正常人類生殖細胞、造血祖細胞、基底干細胞等具再生能力的細胞中，均檢測到不同水平的端粒酶活性，端粒酶抑制劑對這些組織可能造成的后果還不太清楚。 ? 當(dāng)前對端粒動力學(xué)及端粒酶的作用、調(diào)控機制認識尚不深入，所以，要將端粒酶抑制劑最終應(yīng)用于治療惡性腫瘤尚需更深入的研究和探索。 討論 ? 人類經(jīng)過幾十年來的不懈努力，惡性腫瘤的藥物治療已有了巨大的進步?，F(xiàn)代科學(xué)，特別是生命科學(xué)的迅猛發(fā)展，正在逐步揭示惡性腫瘤的發(fā)生本質(zhì)，抗腫瘤藥物研究已進入一個新的階段。 ? 紫杉醇等藥物的研究成功，表明繼續(xù)尋找有新作用機制及獨特化學(xué)結(jié)構(gòu)的細胞毒性藥物仍有重要意義。 ? 新型抗腫瘤藥物如生長因子抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、端粒酶抑制劑、基因工程藥物等有著良好的研究開發(fā)前景，將使惡性腫瘤的治療從表治走向根治。 ? 但由于惡性腫瘤的發(fā)病機制非常復(fù)雜，要達到真正治愈還需要有一個漫長的過程。 ? 在 284種開發(fā)的生物技術(shù)藥物中有 2/5用于多種腫瘤的治療如 腦瘤、直腸癌和乳腺癌。 ? 發(fā)展最快的是基因治療劑，基因治療的主要對象是囊性纖維變性、癌癥、艾滋病及Gaucher’ s癥。 ? PRMA主席 Gerald J Mosinghoff預(yù)言，再過 10年，生物技術(shù)將使許多老年性疾病得到治療，是新藥 “ 黃金時代 ” 的新開端。 ? 開發(fā)中的生物技術(shù)疫苗迅速增加，年增加品種達 44%（ 77種），用于癌癥、艾滋病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、鐮刀形貧血、骨質(zhì)疏松癥、百日咳、多發(fā)性硬化癥、生殖器皰疹、乙型肝炎及其它感染性疾病。最近生物技術(shù)藥物還適用于普通感冒、帕金森氏癥及遺傳性舞蹈癥。 ? 快速基因測序技術(shù)的進展。使診斷工具日益專一，檢測有關(guān)疾病的基因是疾病診斷進入一個新階段。 ? 2023年美國有 369種生物技術(shù)藥物進入臨床，其中 175種用于治療腫瘤，尤其是骨髓瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌和前列腺癌。感染性疾病、心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)疾病也是生物技術(shù)藥物的適應(yīng)癥。在研品種中以疫苗為最多，單抗品種也較多。細胞治療劑是令人矚目的另一類。 未來 10年的基因工程藥物 ? 根據(jù) Consuting Resources Corporation 統(tǒng)計，生物技術(shù)藥物的銷售規(guī)模將從 1996年的 100億美元擴大到 2023年的 320億美元。治療藥物平均年增長 16%；診斷藥物年增長 9%，將達到40億美元。 ? Herceptin是一種 Her2生長因子受體人源化MAB， Panorex用于非何杰金氏白血病，腫瘤疫苗 Melacin和 IFNα 合用，另一種腫瘤疫苗已進入 I期臨床，其方法是取出腫瘤患者的腫瘤細胞，導(dǎo)入 GMCSF基因，在患者化療后，用此疫苗連續(xù)治療。融合蛋白 Ontak治療皮膚 T細胞淋巴瘤（ CTCL）。 ? 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（ TNMPs）可抑制腫瘤血管生長，阻止腫瘤生長與轉(zhuǎn)移。已進入臨床試驗的有 BB94和 BB2516，前者水溶性較差，后者水溶性良好，可供口服使用。 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAIT