【正文】 ）識別階段，抗原的加工和識別在這一階段完成； （2）活化階段，T淋巴細胞或B淋巴細胞在識別抗原后，經(jīng)復(fù)雜的信號傳遞被激活，增殖分化為效應(yīng)細胞，產(chǎn)生效應(yīng)分子（細胞因子、抗體）； （3）效應(yīng)階段，效應(yīng)分子和效應(yīng)細胞在多種體液及細胞成分的配合下將抗原物質(zhì)清除。 4．免疫應(yīng)答的發(fā)生部位是外周免疫器官和組織。B細胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答（5） 機體的特異性體液免疫應(yīng)答主要由B淋巴細胞介導(dǎo)。B細胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答可分為TD抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答和TI抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。 1．TD抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答 需要APC、T細胞和B細胞協(xié)同作用，并有多種分子參與應(yīng)答過程。 （1）感應(yīng)階段 APC捕捉外來抗原并在胞漿溶酶體中降解成小分子多肽，以抗原肽MHCⅡ類分子復(fù)合物形式表達在APC細胞表面，提呈給CD4+T細胞。 （2）反應(yīng)階段 包括CD4+T細胞和B細胞活化、增殖與分化。 CD4+T細胞活化需雙信號，即抗原肽MHCⅡ類分子與TCR結(jié)合產(chǎn)生第一活化信號；B7分子與CD28結(jié)合產(chǎn)生協(xié)同刺激（第二）信號。在雙信號作用下，CD4+T細胞活化、釋放ILIFNγ、TNF等細胞因子。B細胞活化的雙信號是BCR與抗原分子、CD40與CD40L（CD4+T細胞）相互作用。在雙信號及細胞因子作用下，B細胞活化、克隆增殖，并分化為Bm細胞和漿細胞。漿細胞合成分泌特異性抗體。 （3）效應(yīng)階段 體液免疫的生物學(xué)效應(yīng)表現(xiàn)在：①阻斷、中和作用：抗體分子和細菌或病毒結(jié)合后阻斷細菌或病毒對細胞的粘附?？贵w也可中和細菌外毒素的毒性作用。②調(diào)理作用：IgG可促進吞噬細胞對抗原性物質(zhì)（包括細胞）的吞噬。③裂解細胞作用：細胞特異性抗體和細胞結(jié)合后激活補體可引起細胞的裂解。④抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）：IgG可在靶細胞和效應(yīng)細胞間形成橋聯(lián)，使靶細胞被表達IgGFc受體的殺傷細胞（NK細胞、巨噬細胞等）殺傷，此作用稱為ADCC。⑤IgE可引起Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。 2．TI抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答 某些細菌的多糖、多聚蛋白質(zhì)及脂多糖等在不需抗原特異性T細胞輔助的情況下可直接激活未致敏B細胞，這類抗原被稱為胸腺非依賴性抗原（TI抗原）。TI抗原通常刺激IgM類抗體的產(chǎn)生，不能誘導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換、抗原親和力成熟及記憶B細胞形成。TI抗原可分成兩類，即TI1和TI2。 （1）TI1抗原誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答 TI1抗原常被稱為B細胞絲裂原。高濃度TI1抗原可誘導(dǎo)多克隆B細胞增殖和分化；在低濃度時，只有其BCR能結(jié)合TI1抗原的B細胞，才能在細胞表面濃縮足夠量TI1抗原，從而被激活而產(chǎn)生IgM類抗體。B細胞對TI1抗原的應(yīng)答在機體抵御某些胞外病原體感染時發(fā)揮重要作用。 （2）TI2抗原誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答 TI2抗原多屬細菌胞壁與莢膜多糖成分，具有高度重復(fù)的結(jié)構(gòu)，只能激活成熟B細胞。嬰幼兒中B細胞多為不成熟B細胞，故不能有效產(chǎn)生抗TI2抗原的抗體。 B細胞TI2抗原的應(yīng)答具有重要生理意義，如TI2抗原可直接激活B細胞在無抗原特異性T細胞輔助的情況下產(chǎn)生抗細菌莢膜多糖的抗體，此抗體可被有莢的化膿菌，使之易被吞噬消化。 3．體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律 （1）抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律 初次應(yīng)答和再次應(yīng)答規(guī)律。初次應(yīng)答是指抗原物質(zhì)第一次進入機體時引起的免疫應(yīng)答。特點是：①潛伏期長，需經(jīng)較長潛伏期（1～2周）血清中才能出現(xiàn)抗體；②抗體效價低；③在體內(nèi)維持時間短；④抗體以IgM為主；⑤抗體親和力低。再次應(yīng)答是指相同抗原物質(zhì)再次進入機體所引起的免疫應(yīng)答。特點是：①潛伏期短；②抗體效價高；③在體內(nèi)維持時間長；④抗體以IgG為主，而IgM含量與初次應(yīng)答相似；⑤抗體親和力高。 （2）順序規(guī)律 在免疫應(yīng)答中，各類抗體產(chǎn)生的順序是IgM、IgG、IgA、IgD和IgE。這與個體發(fā)育中Ig產(chǎn)生的順序一致。 （3）意義 ①預(yù)防接種及制備動物免疫血清時，指導(dǎo)制訂最佳免疫方案。 ②作臨床血清學(xué)診斷時應(yīng)動態(tài)觀察抗體含量，結(jié)合病程做出正確評估。 ③檢出IgM作為早期診斷或?qū)m內(nèi)感染診斷指標之一。T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答（5） 由細胞發(fā)揮效應(yīng)清除異物的免疫即稱細胞免疫應(yīng)答。 1．T細胞活化中的雙識別、雙信號 （1）CD4+T細胞活化的雙信號 ①APC提呈的抗原肽MHCⅡ類分子與TCRCD3復(fù)合受體結(jié)合，產(chǎn)生第一信號。其中TCR識別抗原肽，CD4分子識別MHCⅡ類分子，即雙識別。②APC表面的B7分子與CD28結(jié)合產(chǎn)生的協(xié)同刺激信號。 （2）CD8+T細胞活化的雙信號 ①APC或靶細胞提呈的抗原肽MHCⅠ類分子與TCRCD3復(fù)合受體結(jié)合產(chǎn)生第一信號。其中TCR識別抗原肽，CD8分子識別MHCⅠ類分子，即雙識別。②APC表面的B7分子與CD28分子結(jié)合產(chǎn)生協(xié)同刺激信號。 2．CD4+T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答 在雙信號和細胞因子作用下，CD4+Th1細胞活化、增殖、分化為記憶T細胞和效應(yīng)Th1細胞。合成分泌ILIFNγ、TNF等細胞因子。IL2刺激CD4+Th細胞增殖分化，活化NK細胞和CD8+Tc細胞。TNF作用于血管內(nèi)皮細胞使之表達粘附分子（ICAM1等），分泌IL8和MCP1。在粘附分子及趨化因子的作用下，血液中的中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞移行、粘附、外滲，在局部組織產(chǎn)生以淋巴細胞和單核細胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)。IFNγ激活單核細胞的吞噬和殺傷功能，也激活NK細胞?；罨木奘杉毎荂D4+Th1細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中清除抗原和引起炎性反應(yīng)的主要效應(yīng)細胞。 3．CD8+Tc細胞介導(dǎo)的細胞毒作用 Tc細胞殺傷的靶細胞是病毒感染的細胞和腫瘤細胞等。在雙信號作用下，Tc細胞活化、增殖分化為記憶細胞和效應(yīng)Tc細胞。效應(yīng)Tc細胞通過雙識別與靶細胞結(jié)合，觸發(fā)Tc的殺傷作用。通過穿孔素、顆粒酶和Fas配體/Fas系統(tǒng)對靶細胞進行殺傷。 （1）穿孔素也稱為成孔蛋白，存在于靜止CD8+CTL的胞漿顆粒中。CD8+CTL活化后，穿孔素從顆粒中釋放出來，插入靶細胞膜并發(fā)生多聚化，形成管狀的多聚穿孔素。大量的水分子分通過管狀的多聚穿孔素進入靶細胞內(nèi)，使其發(fā)生滲透性溶解。 （2）顆粒酶是存在CD8+CTL細胞胞漿顆粒中的一類絲氨酸酯酶，具有核苷酸酶的活性，可引發(fā)靶細胞的凋亡。 （3）活化的CD8+CTL細胞表面高表達Fas配體（FasL），F(xiàn)asL與靶細胞表面Fas結(jié)合可引起靶細胞的凋亡。 體內(nèi)存在一類CD4+CTL，它們也參與對靶細胞的殺傷。 4．細胞免疫參與的免疫效應(yīng) （1）抗胞內(nèi)寄生細菌感染，由CD4+Th1細胞介導(dǎo)的細胞免疫對抵御結(jié)核桿菌、布氏桿菌、麻風(fēng)桿菌等胞內(nèi)寄生菌的感染十分重要。 （2）抗腫瘤，CTL可裂解表達腫瘤抗原的腫瘤細胞。 （3）抗病毒，CD8+Tc細胞識別、裂解表達病毒抗原的細胞。（4）同種移植排斥CD8+Tc細胞和CD4+Th1細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可引起同種多移植物的排斥反應(yīng)。第十一單元 免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)分子水平的免疫調(diào)節(jié)（3） 1．MHC分子對T細胞的調(diào)節(jié)作用 MHC分子控制T細胞的發(fā)育。骨髓來源的T淋巴細胞前體進入胸腺后，在胸腺中經(jīng)歷陽性選擇和陰性選擇。在陽性選擇的過程中，不能識別和結(jié)合自身的MHCⅠ、Ⅱ類分子的T細胞克隆被清除，獲得MHC限制性識別抗原的能力的T細胞繼續(xù)成熟發(fā)育。在陰性選擇的過程中，能識別MHC分子自身抗原肽的T細胞（自身反應(yīng)性T細胞）克隆被清除，從而保證免疫系統(tǒng)對自身抗原產(chǎn)生中樞耐受。 MHC分子限制T細胞對抗原的識別，如，Th細胞與APC的MHC基因型一致時，Th細胞才能被激活。 MHC分子限制CTL對靶細胞的殺傷，CTL僅殺傷MHC分子基因型相同的靶細胞。 2．抗原分子的免疫調(diào)節(jié)作用 不同化學(xué)性質(zhì)的抗原所誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答類型不同。蛋白質(zhì)抗原既可激發(fā)體液免疫又可激發(fā)細胞免疫，能刺激抗體的類別轉(zhuǎn)換及親和力成熟的發(fā)生并誘導(dǎo)記憶性細胞；多糖及脂類抗原一般不能誘導(dǎo)MHC限制性的T細胞應(yīng)答，刺激產(chǎn)生的抗體多為IgM，誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答時不依賴于T細胞的輔助。不同抗原劑和接種途徑可改變免疫應(yīng)答的性質(zhì)和強度，小劑量或大劑量抗原易引起特異性T細胞耐受，而適中劑量的抗原才能有效誘導(dǎo)免疫應(yīng)答；皮內(nèi)或皮下接種往往能激發(fā)免疫應(yīng)答，而靜脈或口服接種則易誘導(dǎo)免疫耐受。 3．抗體分子的免疫調(diào)節(jié)作用 抗體本身具有對特異性免疫應(yīng)答的負反饋調(diào)節(jié)作用。在抗原免疫動物前或免疫初期輸入特異性抗體可使該動物產(chǎn)生相同特異性抗體的能力下降。這種負反饋調(diào)節(jié)可能與抗體可中和相應(yīng)抗原移去抗原對免疫細胞的刺激、誘生抗獨特型抗體有關(guān)。 4．免疫復(fù)合特分子的免疫調(diào)節(jié)作用 低度的IgG抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合形成的小分子免疫復(fù)合物的生成具有抑制作用。免疫復(fù)合物中的多價抗原在被B細胞表面抗原受體識別結(jié)合的同時，復(fù)合物上的IgG的Fc段結(jié)合同一B細胞表面的Fc受體，這種交聯(lián)可使特異性的B細胞處于抑制狀態(tài)。 5．補體分子的免疫調(diào)節(jié)作用 不同補體組分通過與細胞表面相應(yīng)補體受體結(jié)合而實現(xiàn)其免疫調(diào)節(jié)作用。例如，濾泡樹突狀細胞通過表面的C3b受體捕獲C3b抗原抗體復(fù)合物，持續(xù)性活化B細胞；B細胞表面的CD21分子是C3b的受體，抗原分子和C3b的共價結(jié)合物可高效活化B細胞。細胞水平的免疫調(diào)節(jié)（1） 1．抗原提呈細胞的免疫調(diào)節(jié)作用 成熟樹突狀細胞（DC）、激活的巨噬細胞和B細胞均高表達MHC分子，及協(xié)同刺激分子可有效提呈抗原，啟動免疫應(yīng)答；而未成熟的DC、未激活的巨噬細胞和未受抗原刺激的B細胞不能有效表達協(xié)同刺激分子，故不能有效激活T細胞，反可易誘發(fā)T細胞的耐受。 2．T細胞的免疫調(diào)節(jié)作用 正常CD4+T細胞可輔助B細胞分化和產(chǎn)生抗體；CD8+T細胞則具有細胞殺傷作用；某些CD4+T細胞亦具有殺傷效應(yīng)。 CD4+Th0細胞在IL12和IL4的作用下，可分化為Th1或Th2細胞，前者主要介導(dǎo)細胞免疫，而后者則主要介導(dǎo)體液免疫。Th1和Th2細胞本身亦可分泌多種不同細胞因子，發(fā)揮廣泛的生物學(xué)功能。Th1分泌的IENγ可抑制Th0細胞向Th2細胞分化；而Th2細胞分泌的IL10可增強Th2 細胞而抑制Th1細胞的生成。因此，Th1細胞大量擴增并釋放細胞因子，可抑制Th2細胞及其介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答；反之，Th2細胞大量擴增并釋放細胞因子，可抑制Th1細胞及其介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答。 3．NK細胞的免疫調(diào)節(jié)作用 NK細胞可顯著抑制B細胞分化及抗體產(chǎn)生；某些NK細胞株可溶解LPS激活的B細胞；NK細胞也可通過釋放ILIENγ、TNFα和GMCSF等細胞因子增強T細胞功能，從而調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答。整體水平的免疫調(diào)節(jié)（2） 在體內(nèi)，免疫系統(tǒng)的功能和效應(yīng)必然會受其他系統(tǒng)影響，其中最重要的是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。例如，精神緊張和心理壓力可加速、加重疾病進程；內(nèi)分泌失調(diào)可影響和制約疾病發(fā)生發(fā)展。 1．神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié) 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用主要通過神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質(zhì)和激素介導(dǎo)。胸腺、骨髓等中樞免疫器官和脾臟、淋巴結(jié)等外周免疫器官均受交感或副交感神經(jīng)支配，二類植物神經(jīng)分別抑制和增強免疫細胞的發(fā)育、成熟及效應(yīng)。免疫細胞表面及胞內(nèi)均表達多種神經(jīng)遞質(zhì)和激素受體，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生、釋放和分泌的神經(jīng)遞質(zhì)（如腎上腺素、多巴胺、膽堿、5羥色胺等）以及激素（如胰島素、生長激素、性激素等）均可作用于這些受體，從而發(fā)揮正相或負相免疫調(diào)節(jié)作用。 2．免疫系統(tǒng)對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié) 抗原刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的同時，可產(chǎn)生多種生物活性分子（如ILILTNFα、IENγ等），它們可作用于神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)，傳導(dǎo)相關(guān)信息，影響和調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能。例如：IL2可抑制Ach釋放；TNFα可促進星形膠質(zhì)細胞表達腦啡吠；IL1受體廣泛分布于中區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)；許多細胞因子可通過與相應(yīng)受體結(jié)合而上調(diào)或下調(diào)激素合成。獨特型網(wǎng)絡(luò)的免疫調(diào)節(jié)（1） 獨特型存在于抗體或抗原受體分子中與同一個體中其他抗體或抗原受體不同的決定簇（獨特位）的集合。針對獨特型的抗體（Ab2）稱為抗獨特型抗體?？贵w的獨特位主要分布于Fab段的CDR區(qū)和FR區(qū)。針對FR區(qū)獨特型的抗獨特體稱為α（Ab2α），而針對CDR區(qū)獨特型的抗獨特型抗體稱為β型（Ab2β）。Ab2β的結(jié)構(gòu)與抗原表位相似，能與抗原競爭性結(jié)合Ab1，故Ab2β又被稱為抗原的內(nèi)影像。 1974年，Jenne提出了獨特型網(wǎng)絡(luò)學(xué)說，他認為，體內(nèi)T、B細胞通過獨特型和抗獨特型相互識別，形成調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。 抗原進入人機體后，針對該抗原的淋巴細胞克隆增生，產(chǎn)生大量抗體（Ab1）和含特定獨特型抗原受體的淋巴細胞克隆，二者又可作為抗原，誘導(dǎo)抗獨特型抗體（Ab2α和Ab2β）的產(chǎn)生。作為負反饋因素，Ab2α可抑制Ab1的分泌，并調(diào)節(jié)抗原特異性淋巴細胞克隆的應(yīng)答；而Ab2β作為抗原的內(nèi)影像，可模擬抗原，增強、放大抗原的免疫效應(yīng)。 利用獨特型網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)功能，人們已嘗試以抗獨特型抗體代替相應(yīng)抗原，制備抗獨特型疫苗用于疾病防治。在自身免疫病防治中，將滅活的自身反應(yīng)性T細胞克隆進行體內(nèi)注射，可誘生出一組相當(dāng)于Ab2的調(diào)節(jié)性T細胞克隆，從而清除體內(nèi)自身反應(yīng)性T細胞。第十二單元 免疫耐受免疫耐受的基本概念（4） 免疫耐受是指機體免疫系統(tǒng)接受某種抗原作用后產(chǎn)生的特異性的免疫無應(yīng)答狀態(tài)。對某種抗原產(chǎn)生免疫耐受的個體，再次接觸同一抗原刺激后，不發(fā)生免疫應(yīng)答或不能發(fā)生用常規(guī)方法可檢測到免疫應(yīng)答。對其他抗原仍具有正常的免疫應(yīng)答能力。 免疫耐受是