修訂后的江蘇恩華藥業(yè)集團(tuán)有限公司鹽酸齊拉西酮膠囊說明書樣稿ddoc-資料下載頁
2025-07-15 04:56本頁面
【正文】 傷寒沙門氏菌回復(fù)突變率升高。小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陽性，小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。生殖毒性 SD 大鼠在齊拉西酮?jiǎng)┝繛?10~160mg/kg/天（按 mg/m2 推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量 200mg/天的 ~8 倍）時(shí)可見交配時(shí)間延長，在劑量為 160 mg/kg/天時(shí)生育力降低，在劑量為 40mg/kg/天時(shí)對(duì)生育力未見影響。雄性大鼠在劑量為 160 mg/kg/天時(shí)與未給藥雌性大鼠交配后，未見生育力降低，因此齊拉西酮可能僅對(duì)雌性大鼠的生育力有影響。在一項(xiàng)周期為 6 個(gè)月的大鼠試驗(yàn)中，給藥劑量為 200 mg/kg（按 mg/m2 推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量 200mg/天的 10 倍） ，未見對(duì)睪丸的影響。大鼠致畸敏感期給予齊拉西酮 10~160mg/kg/天，可見胎仔體重降低、骨骼骨化延遲，但未見畸形，對(duì)發(fā)育無影響劑量為 5 mg/kg/天。在劑量為 40 和 160 mg/kg 時(shí)可見母體毒性。家兔致畸敏感期給予齊拉西酮 30mg/kg/天（按 mg/m2 推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量 200mg/天的 3 倍）可見胎仔結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率增加，對(duì)發(fā)育無影響劑量為 10 mg/kg/天。11 / 13大鼠圍產(chǎn)期給予齊拉西酮 10mg/kg/天（按 mg/m2 推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量 200mg/天的 倍）或更高劑量，死產(chǎn)數(shù)增加，哺乳前 4 天存活動(dòng)物數(shù)減少。在劑量為 5 mg/kg/天（按 mg/m2 推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量 200mg/天的 倍）時(shí)，可見子代動(dòng)物發(fā)育延遲和神經(jīng)行為功能受損。致癌性 Long Evans 大鼠和CD1小鼠摻食法分別給予齊拉西酮12mg/kg/天或50、100、200mg/kg/天（按mg/m 2推算，分別相當(dāng)于人最大劑量200mg/~~5倍） ，連續(xù)24個(gè)月。與對(duì)照組比較，大鼠和雄性小鼠中未見腫瘤發(fā)生率增加。在雌性小鼠中，可見垂體腺瘤和垂體癌、乳腺癌發(fā)生率呈劑量依賴性增加。嚙齒類動(dòng)物長期給予其他抗精神病藥物可見垂體和乳腺增生，認(rèn)為是催乳素介導(dǎo)的。小鼠摻食法給予齊拉西酮100、200mg/kg/天，連續(xù)1個(gè)月，可見雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠無影響。大鼠摻食法給予齊拉西酮也未見催乳素改變。嚙齒類動(dòng)物中催乳素介導(dǎo)的內(nèi)分泌腫瘤對(duì)人體用藥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不明確?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】 齊拉西酮的藥理活性主要來自原形藥物?？诜}酸齊拉西酮后經(jīng)胃腸道吸收良好，分布廣泛，68 小時(shí)達(dá)血漿峰濃度，1—3 天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度，血漿蛋白結(jié)合率大于 99%，齊拉西酮的平均表觀分布容積為 ，餐時(shí)服用 20mg 藥物的絕對(duì)生物利用度約為 60%，食物能增加本品的吸收約 2 倍。在推薦的臨床劑量范圍內(nèi)，齊拉西酮的平均終末半衰期（T 1/2）約為 7 小時(shí)，平均表觀系統(tǒng)清除率為 。血漿蛋白結(jié)合率大于 99%?？诜R拉西酮后主要經(jīng)肝臟充分代謝，僅少量原形藥經(jīng)尿液（1%）和糞便（4%）排泄。齊拉西酮主要經(jīng)三種代謝途徑消除、生成四種主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物:苯并異噻唑(BITP)亞砜、BITP砜、齊拉西酮亞砜和 S甲基二氫齊拉西酮。經(jīng)尿液和糞便排泄的藥物分別約為 20%和 66%，血清中原形齊拉西酮約為 44%。體外人肝細(xì)胞組分研究表明，經(jīng)兩步生成 S甲基二氫齊拉西酮。體外人肝微粒體和重組酶研究表明，氧化代謝齊拉西酮的 CYP 酶主要是CYP3A4，CYP1A2 的作用較弱。在體分泌和代謝資料表明，不足 1/3 的齊拉西酮經(jīng)細(xì)胞色素P450 氧化代謝消除，約 2/3 齊拉西酮經(jīng)醛氧化酶代謝清除。對(duì)醛氧化酶有臨床意義的抑制劑或激動(dòng)劑情況尚不清楚。年齡、性別和種族對(duì)齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無影響。不需要調(diào)整劑量。吸煙：體外人肝細(xì)胞酶進(jìn)行的研究表明，齊拉西酮不是 CYP1A2 酶的底物，吸煙應(yīng)該對(duì)齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。群體藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果與體外研究結(jié)果一致，群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，吸煙和不吸煙對(duì)齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。腎損傷：齊拉西酮代謝率高，經(jīng)腎分泌的原形藥物低于 1%，單獨(dú)腎損傷對(duì)齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯影響，不需根據(jù)腎功能損傷程度調(diào)整用藥劑量。肝損傷：齊拉西酮主要經(jīng)肝臟清除，肝損傷會(huì)導(dǎo)致齊拉西酮 AUC 增加。對(duì) 13 例12 / 13ChildsPugh A 型和 B 型壞死性肝炎受試者進(jìn)行的多劑量（20mg，每日兩次，連續(xù) 5 天）研究結(jié)果顯示，ChildsPugh A 型和 B 型受試者與相匹配的對(duì)照者（n=14）比較，AUC 012 分別增加 13%和 34%。肝損害者的半衰期為 小時(shí)，而對(duì)照者為 小時(shí)。在狗體進(jìn)行的毒理研究，當(dāng)給予口服藥物，藥物暴露(血漿 AUC)是最大臨床暴露量 2 倍的劑量時(shí)，出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積和血清 ALT 升高、堿性磷酸酶升高。在嚴(yán)重肝臟功能損害患者中使用齊拉西酮的經(jīng)驗(yàn)還不足，因此，在這組患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用齊拉西酮?！举A藏】密封，在陰涼干燥處保存?！景b】鋁塑包裝，10 粒/板，每小盒 2 板?！居行凇繒憾?24 個(gè)月【批準(zhǔn)文號(hào)】【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：江蘇恩華藥業(yè)集團(tuán)有限公司地址：徐州市經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)楊山路 18 號(hào)郵政編碼：221007電話號(hào)碼：051687767115傳真號(hào)碼：051687767118網(wǎng) 址： 13 / 1
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