【正文】 . 自由基的促癌作用: a. 一些具有促癌作用的理化因素通過(guò)直接或間接產(chǎn)生活性氧簇而起促癌作用。例如紫外線照射可產(chǎn)生多種活性氧。白種人經(jīng)日光浴暴曬易患皮膚基底細(xì)胞癌；蒽三酚(一種抗牛皮癬藥)是一種小鼠皮膚促癌劑，它可直接產(chǎn)生氧自由基。也可在日光作用下氧化生成氫過(guò)氧化物的中間產(chǎn)物和蒽三酚自由基。SOD可抑制蒽三酚的促癌活性，提示其致癌活性涉及。b. 某些促癌劑通過(guò)激活細(xì)胞產(chǎn)生活性氧簇而起促癌作用。從巴豆中提取的PMA是一種促癌劑，粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞經(jīng)PMA刺激后可大量產(chǎn)生活性氧簇，后者濃度與PMA呈劑量依賴(lài)關(guān)系。Vit A可顯著抑制PMA刺激所致的活性氧簇的產(chǎn)量，并同時(shí)顯示其顯著降低腫瘤發(fā)生率的效應(yīng)。c. 促癌劑可降低機(jī)體的抗氧化防御功能。某些促癌劑可抑制抗氧化酶活性，使機(jī)體清除活性氧簇的能力降低，體內(nèi)活性氧簇水平升高，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。如蒽三酚可顯著抑制SOD活性, PMA可降低成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞SOD和CAT的活性。d. 活性氧簇生成系統(tǒng)可以模擬促癌劑的某些生物學(xué)反應(yīng)。通過(guò)黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生的活性氧簇可誘導(dǎo)小鼠皮膚細(xì)胞的鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的活性升高，后者控制多胺的合成。而多胺是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)RNA合成的重要成分，與細(xì)胞的分裂增殖密切相關(guān)。多種促癌劑可通過(guò)提高鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的活性而增加多胺的合成，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。e. 抗氧化劑在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中都具有抑制某些促癌劑的作用 如SOD可有效抑制某些促癌劑對(duì)小鼠皮膚的促癌作用；在小鼠PMA皮膚促癌實(shí)驗(yàn)中抗氧化劑叔丁基對(duì)甲氧酚可抑制PMA對(duì)鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的誘導(dǎo)作用?？傊?，各種致癌因素作用于機(jī)體后通過(guò)不同的反應(yīng)途徑生成活性氧簇，破壞機(jī)體的氧化還原狀態(tài)，造成生物大分子損傷，特別是DNA損傷，引起遺傳信息紊亂, 使原本受到精密調(diào)控的細(xì)胞增殖、分化、凋亡等生物學(xué)行為失控, 成為腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要基礎(chǔ)。治療腫瘤的某些抗生素類(lèi)藥物, 通過(guò)形成自由基殺傷腫瘤細(xì)胞為其作用機(jī)制之一。如博萊霉素、絲裂霉素、放線菌D等。放射療法的作用機(jī)制之一也與自由基的形成有關(guān)。(4) 免疫: 免疫系統(tǒng)的基本功能是對(duì)非己的抗原物質(zhì)進(jìn)行免疫應(yīng)答，一般情況下對(duì)機(jī)體有利, 起到生理性保護(hù)作用。在免疫缺陷或功能失調(diào)時(shí)，免疫應(yīng)答過(guò)度或不足，可造成病理?yè)p傷。①氧化應(yīng)激對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用：研究顯示，低濃度的H2O2 (181。mol／L級(jí))可抑制T細(xì)胞玫瑰花的形成，并呈劑量依賴(lài)關(guān)系，而CAT可消除這種抑制作用；以單克隆抗體檢測(cè)，H2O2可使Th細(xì)胞的百分率升高, Ts細(xì)胞的百分率下降。在相同條件下(400 trmol／L H O )，CD4+T細(xì)胞(Th細(xì)胞)對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗力比CD8+T細(xì)胞(Ts細(xì)胞)強(qiáng)2倍。通常低濃度活性氧損傷CDT細(xì)胞，而高濃度時(shí)CD4 T細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞均遭損傷。就T、B細(xì)胞而言，T細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗力明顯低于B細(xì)胞。這可能與T細(xì)胞的GSH、Vit E的含量較低有關(guān)。②氧化應(yīng)激對(duì)免疫細(xì)胞的損傷效應(yīng)：在免疫反應(yīng)過(guò)程中常伴有活性氧簇產(chǎn)生增多(如白細(xì)胞的呼吸爆發(fā)、細(xì)胞因子的誘導(dǎo)作用), 如果反應(yīng)強(qiáng)度過(guò)大或同時(shí)伴有細(xì)胞抗氧化能力減弱，可能導(dǎo)致活性氧簇產(chǎn)生過(guò)多形成氧化應(yīng)激, 進(jìn)而造成免疫細(xì)胞損傷。獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的發(fā)病關(guān)鍵是CD4+T細(xì)胞明顯減少, 氧化應(yīng)激誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞凋亡是AIDS病人CD4+T細(xì)胞減少的機(jī)制之一。巨噬細(xì)胞在呼吸爆發(fā)過(guò)程中釋放的大量活性氧簇, 對(duì)周?chē)馨图?xì)胞產(chǎn)生抑制作用(3HTdR摻入下降．淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率降低)，而CAT可以解除這種抑制作用。（5）動(dòng)脈粥樣硬化：關(guān)于氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化的原因,關(guān)于氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)知識(shí)。 氧化應(yīng)激(oxidative stress)是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí),體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)自由基的產(chǎn)生與抗氧化防御之間嚴(yán)重失衡,氧化程度超出氧化物的清除,導(dǎo)致活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起細(xì)胞毒性,從而導(dǎo)致組織損傷的過(guò)程。 ROS是與氧化應(yīng)激密切相關(guān)的自由基,包括超氧陰離子(O2)、羥自由基(OH)、過(guò)氧化氫(H2O2)、一氧化氮(NO)等。正常情況下,自由基反應(yīng)對(duì)于機(jī)體防御機(jī)制是必要的,自由基的產(chǎn)生和清除須保持平衡。但在某些病理情況下,體內(nèi)自由基大量產(chǎn)生,同時(shí)機(jī)體的抗氧化防御能力下降,使氧化能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)抗氧化能力而引發(fā)氧化應(yīng)激,直接引起生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞內(nèi)蛋白及酶變性、DNA損傷,導(dǎo)致細(xì)胞死亡或凋亡及組織損傷,最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。ROS還可作為重要的細(xì)胞內(nèi)信使來(lái)活化許多信號(hào)傳導(dǎo)通路,間接導(dǎo)致組織和細(xì)胞的損傷。 低密度脂蛋白的氧化修飾是動(dòng)脈粥樣硬化形成的中心環(huán)節(jié) 動(dòng)脈粥樣硬化是一種復(fù)雜的、多因素疾病,其發(fā)病的分子和細(xì)胞學(xué)機(jī)制至今尚不明確。由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂核為膽固醇酯和膽固醇,因此早在1863年,Virchow提出的傳統(tǒng)脂源性學(xué)說(shuō)認(rèn)為,動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生是由于血脂水平增高促使大量脂質(zhì)尤其是膽固醇進(jìn)入動(dòng)脈壁,并在局部沉積聚集,引起局部細(xì)胞吞噬脂質(zhì)而形成泡沫細(xì)胞,最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。 然而有研究表明,高濃度的天然低密度脂蛋白(LDL)與巨噬細(xì)胞共同孵育并不能使細(xì)胞內(nèi)大量脂質(zhì)堆積并誘發(fā)泡沫細(xì)胞的形成。這是因?yàn)長(zhǎng)DL通過(guò)LDL受體(LDLR)進(jìn)入細(xì)胞后水解產(chǎn)生的游離膽固醇可介導(dǎo) 負(fù)反饋機(jī)制,下調(diào)細(xì)胞內(nèi)膽固醇。因此,高血脂與動(dòng)脈粥樣硬化形成之間必定存在中間環(huán)節(jié),即LDL在形成動(dòng)脈粥樣硬化時(shí),一定經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾過(guò)程,LDL水平升高為其化學(xué)修飾提供了豐富的修飾底物。 基礎(chǔ)研究表明,LDL有4種化學(xué)修飾形式:氧化修飾LDL(oxLDL)、糖化修飾LDL(GlyLDL)、糖氧化修飾LDL(GlyoxLDL)以及免疫復(fù)合物修飾LDL(LDLCIC)。對(duì)頸動(dòng)脈狹窄程度與4種化學(xué)修飾的LDL水平做直線相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),GlyLDL和oxLDL與頸動(dòng)脈狹窄有顯著的相關(guān)性,其中oxLDL與頸動(dòng)脈狹窄程度具有很好的正相關(guān)關(guān)系。該結(jié)果提示,oxLDL在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮極其重要的作用。 那么,LDL是如何被氧化修飾的呢?首先,在病理狀態(tài)下,體內(nèi)產(chǎn)生大量的ROS,ROS使LDL表面的多不飽和脂肪酸雙鏈氧化并發(fā)生斷裂,載脂蛋白B(apoB)與其交聯(lián)形成共軛雙烯,從而使LDL表面結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。氧化修飾后的LDL不再被LDLR識(shí)別,而被巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體(scavengerreceptor,SR)A識(shí)別。與天然LDL相比,oxLDL與SRA受體結(jié)合更快,且不受游離膽固醇的負(fù)反饋調(diào)節(jié),更容易被巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬形成泡沫細(xì)胞。因此可以說(shuō),LDL氧化產(chǎn)生的氧化低密度脂蛋白是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的中心環(huán)節(jié)。 此外,oxLDL還能刺激內(nèi)皮細(xì)胞中多種炎性因子和黏附分子,如單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP1)、細(xì)胞間黏附分子(ICAM1)、血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM1)等的表達(dá),誘導(dǎo)單核細(xì)胞黏附和遷移進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜,并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞。誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生和平滑肌細(xì)胞增生、移行。促進(jìn)血小板黏附、聚集并形成血栓。抑制NO釋放,促進(jìn)血管收縮。加劇動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)等。因此,oxLDL可通過(guò)多種途徑啟動(dòng)和加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。 oxLDL促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂,觸發(fā)臨床事件 眾所周知,臨床上70%~80%的臨床事件是因在斑塊破裂基礎(chǔ)上形成血栓引起的。在不穩(wěn)定斑塊破裂基礎(chǔ)上的血栓形成是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的病理基礎(chǔ)。而近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明,oxLDL還與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂觸發(fā)臨床事件密切相關(guān)。這是因?yàn)椴环€(wěn)定斑塊與穩(wěn)定斑塊相比,具有一大一薄,兩多兩少的特點(diǎn),即脂核大、纖維帽薄,膠原纖維少、平滑肌細(xì)胞少,基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)多、巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞多。其中,MMP是影響動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的重要生物酶,是由巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、單核細(xì)胞等產(chǎn)生的一個(gè)含鋅的酶家族。MMP能夠特異性與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合,降解細(xì)胞外基質(zhì),促使單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞遷移,進(jìn)而導(dǎo)致斑塊纖維帽降解和斑塊破裂。而oxLDL能夠促進(jìn)MMP的表達(dá)和活性的增加,因?yàn)镸MP水平和活性主要受oxLDL、ROS、腫瘤壞死因子(TNF)α和白細(xì)胞介素(IL)1四個(gè)因素的調(diào)控,其中oxLDL除可直接影響MMP水平與活性外,還可通過(guò)刺激TNFα和IL1的表達(dá)與釋放,間接影響MMP水平與活性,是影響MMP水平與活性的關(guān)鍵因素。 一項(xiàng)研究分別對(duì)急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛及健康受試者在發(fā)病第1210天時(shí)抽取血樣,并采用化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)oxLDL水平。結(jié)果顯示,急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛患者的 血清 oxLDL水平高于健康受試者。與健康受試者相比,急性心肌梗死患者的血漿oxLDL水平在第 120和210天時(shí)均達(dá)到顯著差異。與健康受試者相比,不穩(wěn)定型心絞痛患者的血漿oxLDL水平在第30天和第210天時(shí)達(dá)到顯著增加。說(shuō)明oxLDL可以作為動(dòng)脈粥樣硬化臨床事件的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)。 抗氧化治療成為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病防治的新焦點(diǎn) 綜上所述,氧化應(yīng)激貫穿動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展及斑塊破裂觸發(fā)臨床事件的始終。因此,抗氧化治療已逐漸成為抗動(dòng)脈粥樣硬化的臨床新靶點(diǎn)。 目前用于臨床的抗氧化劑主要有天然抗氧化劑和人工合成抗氧化劑兩種。與人工合成的抗氧化劑相比,天然抗氧化劑的抗氧化作用具有較大的局限性,如維生素C為水溶性抗氧化劑,不易與脂質(zhì)結(jié)合而發(fā)揮抗脂質(zhì)氧化作用。維生素E和β胡蘿卜素為脂溶性抗氧化劑,但與氧自由基為可逆性結(jié)合,其抗氧化能力較弱。因此,目前天然抗氧化劑的抗動(dòng)脈粥樣硬化研究多為陰性結(jié)果,而人工合成抗氧化劑的研究結(jié)果多為陽(yáng)性。 普羅布考(商品名:之樂(lè)174。),又名丙丁酚,是目前可用于臨床的抗氧化作用最強(qiáng)的人工合成抗氧化劑。普羅布考的兩個(gè)酚羥基結(jié)構(gòu)決定其作為斷鏈抗氧化劑和氧離子捕捉劑的性能。酚羥基是容易被氧化的化學(xué)基團(tuán),與氧離子結(jié)合后形成穩(wěn)定的酚氧基,使體內(nèi)提供氧離子的氧自由基或過(guò)氧游離基被還原而失去氧化能力。多項(xiàng)研究表明,普羅布考可對(duì)抗脂質(zhì)氧化,降低血漿oxLDL水平,從而降低多種炎性因子和MMP的分泌與表達(dá),抑制泡沫細(xì)胞的形成,延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成發(fā)展,穩(wěn)定已形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,從而顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化臨床事件的發(fā)生。 此外,目前臨床上應(yīng)用的過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ(PPARγ)配體、他汀類(lèi)藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類(lèi)均具有一定的抗氧化活性。PPARγ配體對(duì)NAD(P)H氧化酶有抑制作用,可減少ROS的產(chǎn)生,而他汀類(lèi)藥物可減少血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的自由基生成。 抗氧化劑的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用是肯定的,隨著oxLDL在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及臨床事件發(fā)生過(guò)程中的地位越來(lái)越重要,加上對(duì)抗氧化劑抗動(dòng)脈粥樣硬化研究的不斷深入,抗氧化劑在防治動(dòng)脈粥樣硬化方面將發(fā)揮更大的作用。(文章出處：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào))（現(xiàn)在的文章和在醫(yī)生心里，普羅布考(商品名:之樂(lè)174。),又名丙丁酚是最強(qiáng)的抗氧化劑，但從構(gòu)效關(guān)系及比較研究，丹酚酸抗氧化活性比它強(qiáng)）附：1氧化應(yīng)激、炎癥、血栓形成關(guān)系炎癥引起氧化應(yīng)激活性氧（ROS)致炎血栓形成細(xì)菌及顆粒性異物：中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等吞噬后可引起這些細(xì)胞發(fā)生呼吸爆發(fā)(respiratory burst)：細(xì)胞耗氧量迅速增加，NADPH氧化酶激活，大量和H2O2產(chǎn)生，以殺滅、清除細(xì)菌或異物。當(dāng)呼吸爆發(fā)反應(yīng)過(guò)強(qiáng)，活性氧簇產(chǎn)生過(guò)多，引起氧化應(yīng)激；促進(jìn)花生四烯酸代謝，增加炎癥介質(zhì)形成：環(huán)加氧酶和脂加氧酶是關(guān)鍵酶，具有限速作用。研究證明，活性氧簇和脂質(zhì)過(guò)氧化物可激活這兩種酶并維持其活性。 ROS可抑制前列環(huán)素(PGI2)合成酶活性，同時(shí)促進(jìn)血栓烷A 2(TXA 2)的合成，使PGI2 ／TXA 2比值下降，導(dǎo)致血小板聚集，血栓形成。細(xì)胞因子：TNF可刺激白細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧簇，IL1吸引、激活巨噬細(xì)胞引起呼吸爆發(fā)；促進(jìn)血漿趨化因子形成：研究顯示，血漿中存在一種前趨化因子(可能是脂肪酸或其他脂類(lèi)與血漿蛋白的結(jié)合物)，自由基可作用于這種前趨化因子使之轉(zhuǎn)化為趨化因子，吸引中性粒細(xì)胞向炎癥灶游走和聚積。 ROS還通過(guò)使過(guò)氧化脂質(zhì)增加，導(dǎo)致紅細(xì)胞和血漿蛋白交聯(lián)而使血黏度升高；免疫復(fù)合物和補(bǔ)體系統(tǒng)：在自身免疫性疾病，如紅斑狼瘡、腎小球腎炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等常有免疫復(fù)合物形成并沉積在血管壁、腎小球、關(guān)節(jié)、皮膚等處，補(bǔ)體系統(tǒng)被激活,產(chǎn)生多種趨化因子吸引白細(xì)胞聚積，吞噬免疫復(fù)合物，引起呼吸爆發(fā), 產(chǎn)生大量活性氧簇和導(dǎo)致氧化應(yīng)激。自由基促進(jìn)溶酶體的釋放：非酶性成分陽(yáng)離子蛋白和陰離子蛋白、組織蛋白酶和中性蛋白酶(膠原酶可使膠原組織變性，彈性蛋白酶可破壞彈性蛋白和彈性纖維），組織蛋白酶可分解纖維聯(lián)接蛋白和蛋白多糖等。這些酶在血管炎、關(guān)節(jié)炎和腎小球腎炎等的發(fā)病中起重要的致炎作用。TNF、ILIL6等炎癥介質(zhì)釋放活化血小板2丹參多酚酸抗炎抗血栓機(jī)制之一