【正文】 激素性股骨頭壞死發(fā)病機制；進行激素性股骨頭壞死的遺傳藥理學(xué)研究；在分子水平上探討股骨頭壞死對激素敏感性個體差異的原因；為臨床治療激素性股骨頭壞死制定個體化方案提供客觀依據(jù)；為激素性股骨頭壞死的臨床基因診斷的先期工作；分析候選基因型與中醫(yī)辨證分型的相關(guān)性，為今后進一步開展中醫(yī)藥防治本病奠定基礎(chǔ)。 預(yù)期研究結(jié)果：評估激素誘導(dǎo)股骨頭壞死的遺傳易感性分析的可行性，確定其效度；在一定范圍內(nèi)明確使用激素后正常和股骨頭壞死患者的分布頻度及嚴(yán)重程度；評估臨床表型，中間表型和基因型之間的相關(guān)性；在分子水平上探討激素誘導(dǎo)股骨頭壞死的病理變化以及股骨頭壞死對激素敏感性個體差異的原因。評估候選基因型與中醫(yī)辨證分型的相關(guān)性。擬將研究結(jié)果撰寫論文5篇，在核心期刊發(fā)表，其中1～２篇在國際刊物發(fā)表（SCI收錄）；申報科研成果獎勵。3攜帶異種IDO新型乙肝治療性疫苗的開發(fā)研究項目簡介：慢性乙型肝炎病毒感染及其所致疾病是嚴(yán)重危害健康的主要傳染病之一,(HBV)感染者,[1]。感染者對HBV抗原的免疫應(yīng)答，尤其是細胞免疫不足是慢性乙型肝炎病毒慢性感染持續(xù)狀態(tài)和慢性乙型病毒性肝炎重要發(fā)病機制[2]。目前一系列的藥物曾用來抗HBV，歸結(jié)起來，不外乎兩個原理：①通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，清除被HBV感染的肝細胞，②直接抑制病毒復(fù)制，阻止感染健康的肝細胞。除干擾素和新的核苷酸類似物如拉米夫啶外，大多數(shù)藥物的抗病毒作用未得到證實。但拉米夫啶需要長期服藥且易出現(xiàn)病毒變異和停藥后反彈現(xiàn)象，干擾素的療效也只有30～40％[3]。因此，探索慢性乙肝患者對HBV免疫耐受機制，重建其主動免疫，將為HBV的治療提供新的思路。治療性疫苗是目前乙肝研究的一個重要方向。對慢性乙肝患者和HBV轉(zhuǎn)基因小鼠的研究均表明接種疫苗可促進HBV抗原特異性T細胞免疫應(yīng)答，提示HBV治療性疫苗有望成為治療慢性乙肝的有效方法[4]。近年來,國內(nèi)外學(xué)者在乙型肝炎病毒疫苗的構(gòu)建和免疫效果方面進行了大量的研究。但對于如何從宿主方面探索其免疫耐受機理，重建其免疫體系，國內(nèi)外尚鮮有報道。故本課題擬從疫苗和宿主兩方面著手，探索乙肝免疫機理，尋找打破免疫耐受的靶點。同時，本課題擬采用異噬性原理，激發(fā)免疫系統(tǒng)對自身特定抗原的反應(yīng)，重建宿主對HBV主動免疫。近期研究表明,對HBV的免疫耐受與IDO功能密切相關(guān),故IDO在免疫調(diào)控中同樣發(fā)揮著重要作用，可能是打破乙肝免疫耐受的重要靶點之一。IDO是一種細胞內(nèi)含亞鐵血紅素的酶, Wang等 報道，在木鴨病毒肝炎的急性期和恢復(fù)期均有IFNγ和IDO的高表達，在木鴨肝炎病毒感染的肝細胞中轉(zhuǎn)染IFNγ基因能夠成比例地增加IDO的表達。故可以推測當(dāng)機體感染HBV后,淋巴細胞能聚集并釋放IFNγ，從而誘導(dǎo)IDO表達，非特異性抑制HBV的復(fù)制；但當(dāng)HBV慢性感染或活躍復(fù)制時，IDO過度表達，反而抑制特異性的T細胞活化，使機體對HBV免疫耐受。這在艾滋?。ˋIDS）的研究中已得到證實[14]。 人類IDO由403個氨基酸殘基組成，小鼠IDO由407個氨基酸殘基組成，與人IDO氨基酸序列有61％的同源性。因此，我們擬構(gòu)建攜帶HBsAg和異種（人）IDO重組腺相關(guān)病毒（rAAV）基因疫苗，通過基礎(chǔ)及臨床研究觀察其作用，試圖開發(fā)新一代治療性乙肝基因疫苗。從理論上，該疫苗具有以下優(yōu)點①異種同源的IDO，作為異噬性抗原，激活宿主產(chǎn)生針對自身IDO 的交叉抗體，清除宿主體內(nèi)過多的IDO，重建宿主的免疫環(huán)境；②利用IDO與HBsAg產(chǎn)生的融合抗體，有利于抗原遞呈細胞和免疫活性細胞對HBV的俘獲。③因為肝臟不表達IDO，所以該抗體不會影響肝臟本身功能。該項目得到了國家自然科學(xué)基金和首都醫(yī)學(xué)發(fā)展基金及中國博士后基金的資助，前期研究已經(jīng)證實了我們的設(shè)想，若繼續(xù)加大研究，開發(fā)出臨床可用疫苗，將具有重要的社會及經(jīng)濟價值。對投資和合作方式的要求：共同開發(fā)，專利共享3核磁共振波譜及基于核磁共振的代謝組學(xué)在疾病早期診斷和藥物毒性、藥效研究中的應(yīng)用項目簡介：核磁共振（NMR）可用于生物體內(nèi)源性代謝物的定量檢測，通常的方法主要包括活體定域磁共振譜（in vivo 1H MRS），原位活體組織萃取液的高分辨1H NMR譜（ex vivo 1H NMR），原位活體組織的高分辨魔角旋轉(zhuǎn)1H NMR譜（HRMAS 1H NMR）和生物體液（主要是尿樣、血樣等）的離體高分辨1H NMR譜（in vitro 1H NMR）。NMR的這些技術(shù)給出了多種疾病相關(guān)的生理、病理狀態(tài)下生物代謝變化的信息，為疾病的的輔助診斷和預(yù)后監(jiān)測提供重要依據(jù)。代謝組學(xué)是繼人類基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后，系統(tǒng)生物學(xué)的又一個重要領(lǐng)域。代謝是生物體活細胞中所有化學(xué)變化的總稱，代謝活動是生命活動的本質(zhì)特征和物質(zhì)基礎(chǔ)，是生物體表現(xiàn)其生命活動的重要特征之一。代謝組學(xué)起源于代謝組（metabolome），而代謝組從嚴(yán)格意義上講，指的是內(nèi)源性或外源性因素影響的整體生物系統(tǒng)所有代謝物成分（metabolite）；但在實際工作中, 人們傾向于把代謝組局限于某個細胞、組織或器官中所有小分子代謝物的集合，所關(guān)注的主要是相對分子量小于l000 Da的小分子。基于1H NMR的代謝組學(xué)是由英國科學(xué)家Nicholson等在長期研究生物體液的基礎(chǔ)上提出來的，是將NMR檢測技術(shù)和多元數(shù)據(jù)分析的模式識別方法有機結(jié)合起來，而形成的一門研究生物體內(nèi)源性代謝物的整體及其受內(nèi)在或外在因素影響的科學(xué)。它的主要任務(wù)是定量檢測內(nèi)源性代謝物的整體及其動態(tài)變化規(guī)律并確定與之相聯(lián)系的生物化學(xué)過程。目前，代謝組學(xué)在疾病早期診斷和藥物毒性、藥效研究中發(fā)揮著重要作用。這種方法在臨床應(yīng)用上具有廣闊的前景，有望為疾病的早期診斷，治療方案選擇和預(yù)后評價提供依據(jù)。3基于靶標(biāo)莽草酸脫氫酶的新型抗菌藥物研究項目簡介：目前，由于臨床治療中抗感染藥物的廣泛使用以及各種侵入性操作的增多，造成細菌耐藥性日趨嚴(yán)重，由此而引起的醫(yī)院感染日益突出，已出現(xiàn)耐甲氧西林和耐萬古霉素的多重耐藥菌。因此，為了戰(zhàn)勝細菌耐藥給人類造成的危害，必須合理使用抗菌藥物，同時加快新型抗菌藥物研制。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和基因組學(xué)研究的深入，已有結(jié)核分枝桿菌、表皮葡萄球菌等多種病原微生物的全基因組測序工作完成。因此，從基因水平尋找抗菌藥物靶點，利用高通量篩選技術(shù)從化合物庫中篩出對該靶點有抑制作用的活性化合物，進一步評價這些先導(dǎo)化合物的抑菌作用，已成為發(fā)現(xiàn)新型抗菌藥物的有效途徑。在微生物中，莽草酸途徑是生成芳香族氨基酸、泛醌、甲酸、維生素E和維生素K等多種代謝產(chǎn)物的共同途徑，在微生物的合成代謝中起著重要作用。哺乳動物的細胞中不存在莽草酸途徑，其自身也不能合成芳香族氨基酸。因此，莽草酸途徑中的一系列代謝酶就成為重要的抗菌藥物靶點。目前，已有多種針對莽草酸途徑的抑制劑報道。Monsanto公司開發(fā)出針對EPSP合成酶的抑制劑草甘膦（glyphosate），已在商業(yè)上被廣泛用作除草劑。Astrazeneca公司研制出的6(S)?uoroshikimate可阻斷對氨基苯甲酸的合成，從而抑制大腸桿菌和惡性瘧原蟲的生長。這些抑制劑的發(fā)現(xiàn)有力促進了廣譜抗菌藥物、除草劑、抗寄生蟲藥物的發(fā)展。莽草酸脫氫酶（shikimate dehydrogenase, SDH）是催化莽草酸途徑中第4步反應(yīng)的代謝酶，將3－脫氫莽草酸還原為莽草酸，同時NADPH被氧化為NADP。SDH在莽草酸途徑中起著重要的代謝作用，而被認(rèn)為是重要的抗菌藥物靶點。本項目的研究工作遵循“從基因到藥物”的研究策略，根據(jù)已報道的基因組序列，將致病菌的SDH在大腸桿菌中克隆、表達、純化，系統(tǒng)研究其生物學(xué)特性，構(gòu)建基于SDH的高通量藥物篩選平臺，篩選其抑制劑，進而評價抑制劑的抗菌作用，已發(fā)現(xiàn)了數(shù)個基于靶點SDH的新型抗菌先導(dǎo)化合物，為開發(fā)新型抗菌藥物奠定了基礎(chǔ)。對投資和合作方式的要求：本項目希望與醫(yī)藥企業(yè)合作，共同開發(fā)創(chuàng)新藥物。同時本人也愿意參與企業(yè)的新藥研發(fā)工作。3苯妥英鋅治療癲癇的臨床前研究項目簡介：癲癇是一組慢性臨床綜合癥，以在長期病程中有反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)元異常放電所致的短暫腦功能失常為特征。癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)常見病，它給患者的身心健康造成較大的危害。給家庭與社會帶來負擔(dān)。據(jù)近期世界衛(wèi)生組織報告。癲癇的患病率在發(fā)達國家、經(jīng)濟轉(zhuǎn)軌國家、‰ 、‰ 、‰ 、‰，估計全球有5000萬癲癇病人。目前臨床有效藥物雖有幾十種，且療效確切，其中首選苯妥英鈉，苯妥英鈉 (Phenytoin sodium，PS) 雖然是治療除精神發(fā)作外各型癲癇病的首選藥物，但其水溶液pH值高，刺激性大，精神副作用明顯，病人長期服用后，可出現(xiàn)小腦萎縮而導(dǎo)致小腦機能障礙和亞急性慢性腦部疾病 (苯妥英腦病Dipheny—lhydantoin encephalopathy)，長期服用可致眼球震顫、共濟失調(diào)、機體鋅缺乏等。苯妥英鋅為一弱堿性藥物，胃腸道副作用小，因其母核仍為苯妥英，前期實驗研究表明其有確切的抗驚覺作用，長期服用腦重量不減輕，且腦內(nèi)鋅含量明顯高于服用苯妥英鈉，且無明顯毒副作用。近年來我們合成了苯妥英鋅，測得其藥代學(xué)參數(shù)，療效與苯妥英鈉相似，副作用較少，并對其進行了藥效學(xué)和抗癲癇機理的初步研究，如能對其進一步開發(fā)研究，苯妥英鋅很可能成為一種療效好、副作用小的抗癲癇新藥。技術(shù)特點：：苯妥英作為抗癲癇藥，1938年被Meritte首次用于臨床，1939年Kimb~l發(fā)現(xiàn)其有刺激牙齦增生的副作用。苯妥英鈉，是苯妥英 (PHT) 與Na形成的化合物，治療除精神發(fā)作外各型癲癇病的首選藥物，激性大，精神副作用明顯。鋅離子是人體必需的微量元素之一。在體內(nèi)參與200多種酶的合成，對于蛋白、核糖核酸酶的合成和細胞分裂都是必須的，尤其對成纖維細胞繁殖，上皮細胞形成，免疫吞噬細胞功能有極其重要的作用。苯妥英鋅 (Phenytoin zinc，PZ) 是苯妥英(PHT)與Zn形成的絡(luò)合物，藥理作用與Ps相似，同時它可給機體提供zn。本化合物將擁有完整的自主知識產(chǎn)權(quán)。：苯妥英鋅的人工合成兼顧了抗癲癇藥物療效與毒性，及人體微量元素需求各個方面。苯妥英鋅制備工藝簡單，原料及設(shè)備低廉，制成品純度高，結(jié)構(gòu)明確，藥理作用確切。: 本項目擬以國家二類新藥的標(biāo)準(zhǔn)對苯妥英鋅進行工藝流程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、初步穩(wěn)定性、藥效學(xué)、動物急性毒性試驗及動物長期毒性試驗等規(guī)范化臨床前研究，為苯妥英鋅新藥開發(fā)奠定藥學(xué)及藥理毒理學(xué)基礎(chǔ)。研究思路明確，技術(shù)路線成熟。應(yīng)用范圍：癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性發(fā)作性疾病，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，‰～％，依此計算全國大約有800萬人罹患癲癇，％，每年新發(fā)病例達40萬例左右。其中以兒童及青少年居多，對人類的危害較大。到目前為止，治療癲癇的最佳手段還是長期應(yīng)用抗癲癇藥物。苯妥英鈉 (Phenytoin sodium，PS) 雖然是治療除精神發(fā)作外各型癲癇病的首選藥物，但其水溶液pH值高，刺激性大，精神副作用明顯。臨床尚缺乏療效好、副作用小的抗癲癇新藥。苯妥英鋅很可能成為一種療效好、副作用小的抗癲癇新藥。市場前景：癲癇的患病率在發(fā)達國家、經(jīng)濟轉(zhuǎn)軌國家、‰ 、‰ 、‰ 、‰ ，估計全球有5000萬癲癇病人。在我國活動性癲癇的治療也存在著很大的治療缺口，％～％；接受過抗癲癇藥物治療的病人中，％～％為非正規(guī)治療。5大制藥巨頭輝瑞、強生、雅培、葛蘭素史克和諾華公司幾乎瓜分了全球大約75％的抗癲癇藥物市場。首屆一指的當(dāng)數(shù)輝瑞公司的加巴噴丁，本品于1994年首次上市，至2004年6月已占領(lǐng)了抗癲癇藥物市場中大約1／3 的銷售收入。自1994年以來，該市場(按美元的銷售收入計)規(guī)模增長了5倍。％，2003年該市場已達80億美元。在未來10年里，％。效益分析：根據(jù)上述調(diào)查研究和前期基礎(chǔ)研究的結(jié)果，我們認(rèn)為苯妥英鋅很有潛力成為新一代抗癲癇新藥，有良好的市場前景。若投入生產(chǎn)，做為擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥，在臨床中廣泛應(yīng)用，可在國內(nèi)外市場上獲得巨大的經(jīng)濟效益。保守估計占有1％的市場份額，銷售額將達1億美元。3帶狀皰疹速愈軟膏的開發(fā)研究項目簡介：“青春痘”在醫(yī)學(xué)上叫痤瘡，是青春期常見的一種慢性毛囊皮脂腺炎癥，常見丘疹、粉刺、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫及瘢痕等多種損害，困擾著眾多青春期的年輕人。仙人掌藥皂以仙人掌為主配伍其他中藥，具有清熱解毒祛濕，滋潤肌膚作用，主治以火熱或濕熱為主所導(dǎo)致的青春痘（痤瘡）。仙人掌最早見于清代趙學(xué)敏所著的《本草綱目拾遺》，稱其味淡性寒，功能為行氣活血，清熱解毒，消腫止痛，健脾止瀉，安神利尿，可內(nèi)服外用治療多種疾病。人們常采用將仙人掌搗碎成泥外敷，或直接將仙人掌切成小片貼于患病部位，或搗碎、加酒精浸泡、取澄清液溻患處，或用仙人掌片熬成熱湯熏洗患處等方法治療以下疾?。毫餍行曰蚣毙匀傺住⑾骂M淋巴結(jié)炎、乳腺炎、藥物性靜脈炎、急性蜂窩組織炎、闌尾炎、甲溝炎、痔瘡、未成膿期深部膿瘍、牛皮癬、手足癬、凍傷、癰腫疔癤、蚊蟲叮咬、帶狀皰疹、硬膜外穿刺后局部腫痛、燒燙傷、腳跟痛、牙痛、蛇咬傷、陰囊濕疹等。仙人掌內(nèi)服可治療功能性子宮出血、消化性潰瘍、急性細菌性痢疾、支氣管炎、胃痛、心悸失眠等。本產(chǎn)品開發(fā)技術(shù)成熟，市場廣闊，效益年可達數(shù)十億人民幣。仙人掌植物資源豐富，加快研究和開發(fā)這一藥用植物資源，具有重要的經(jīng)濟和社會效益。對投資和合作方式的要求：由合作方給予投資，我方提供處方和開發(fā)技術(shù)支持。3仙人掌藥皂防治青春痘的開發(fā)研究項目簡介：帶狀皰疹是由水痘一一帶狀皰疹病毒潛伏于脊髓神經(jīng)節(jié)，因機體免疫力下降而再次活動，引起神經(jīng)節(jié)炎和相應(yīng)的皮膚節(jié)段的急性皰疹樣皮膚病，以皮膚突然出現(xiàn)集簇皰疹，排列成帶狀，沿一側(cè)周圍神經(jīng)分部區(qū)出現(xiàn)，伴有劇烈燒灼樣疼痛為主要臨床表現(xiàn)特點。為皮膚科的常見病、多發(fā)病、急性病。多見于成人，尤其是老年人和免疫功能障礙患者(免疫損傷、免疫抑制、惡性腫瘤、特別是淋巴瘤患者)。故開展對帶狀皰疹的研究，并且研制出能迅速減輕消除疼痛、縮短療程、防止局部感染的有效藥物，具有重要的意義。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病主要以抗病毒(如口服病毒靈、肌注聚肌胞)、口服止痛劑(如復(fù)方阿斯皮林、消炎痛)和皮質(zhì)類固醇激素(如強的松)治療、療效尚不確定，且病程較長