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2025-06-25 07:03本頁面
【正文】 在單次和多次給藥研究(600 mg共7天)評價(jià)米非司酮的藥代動(dòng)力學(xué)。有中度肝受損受試者與正常肝功能受試者中藥代動(dòng)力學(xué)相似。在有中度肝受損受試者當(dāng)與有正常肝功能受試者比較，米非司酮及其代謝物的暴露有很大變異性，(幾何最小平方均數(shù)比[CI]對米非司酮的AUC： []；代謝物1： []；代謝物2： []和代謝物3： [])。由于對有輕至中度肝受損患者中安全性資料有限，最大劑量不應(yīng)超過600 mg每天。尚未在有嚴(yán)重肝病患者中研究米非司酮的藥代動(dòng)力學(xué)。建議有嚴(yán)重肝病患者不用Korlym。藥物藥物相互作用體外評估藥物相互作用體外研究表明通過米非司酮和/或其代謝物與CYP2A6，CYP2C8/2C9，CYP2C19，CYP3A4，CYP1A2，CYP2B6，CYP2D6，和CYP2E1的底物對CYP介導(dǎo)的藥物相互作用的潛能。體外研究還表明通過P糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)介導(dǎo)的對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)相互作用潛能。在體外研究中表明米非司酮代謝是通過CYP3A介導(dǎo)，和米非司酮還抑制和誘導(dǎo)CYP3A。體內(nèi)評估藥物相互作用(見表2)13 非臨床毒理學(xué) 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育能力受損在大鼠和小鼠中評價(jià)米非司酮致癌性潛能。劑量5，25，和125 mg/kg 。高劑量是最大耐受劑量，但根據(jù)AUC比較在所有劑量暴露是低于在最大臨床劑量暴露。雌性大鼠濾泡細(xì)胞腺瘤癌和肝腺瘤有統(tǒng)計(jì)顯著增加。這是可信的這些腫瘤是由于藥物誘導(dǎo)酶代謝，一種機(jī)制不考慮臨床上相關(guān)，,但研究證實(shí)這個(gè)機(jī)制用米非司酮這個(gè)機(jī)制不可行。小鼠在米非司酮 劑量至最大耐受劑量125 mg/kg也試驗(yàn)至2年，提供暴露根據(jù)AUC低于最大臨床劑量。小鼠中未見藥物相關(guān)腫瘤。在一組細(xì)菌，酵母，和哺乳動(dòng)物體外試驗(yàn)，和一項(xiàng)體內(nèi)小鼠中微核研究。米非司酮不是遺傳毒性。 mg/kg(根據(jù)體表面積小于最大臨床劑量人暴露)米非司酮的藥理學(xué)活性破壞成熟大鼠動(dòng)情周期。但是，治療撤出后和隨后動(dòng)情周期恢復(fù)，交配時(shí)對生殖功能無影響。在出生后第1天單次皮下給予米非司酮(至100 mg/kg)至大鼠在雄性或雌性對未來的生殖功能沒有不良影響，雖然給藥雌性青春期開始略微提前。米非司酮重復(fù)劑量(1 mg每隔天)至新生大鼠導(dǎo)致潛在不良生育能力效應(yīng)，包括雌性中輸卵管和卵巢畸形，延遲雄性青春期，缺陷雄性性行為，減小睪丸大小，和降低射精頻率。14 臨床研究 庫欣氏綜合征進(jìn)行一項(xiàng)不受控制[uncontrolled]，開放，24周，多中心臨床研究評價(jià)Korlym在內(nèi)源性庫欣氏綜合征的治療中的安全性和療效。研究納入50例受試者有高皮質(zhì)醇血癥的臨床和生化證據(jù)不管既往手術(shù)治療和放療療。藥物治療的理由是手術(shù)失敗，疾病復(fù)發(fā)，和對手術(shù)醫(yī)療備選者差。43例患者(86%)有庫欣氏病，4例患者(8%) 有異位ACTH分泌，和3例6%)有腎上腺癌?；€特征包括：平均年齡45歲(范圍26至71)，平均BMI為36 kg/m2 (范圍24至66)，平均體重100 kg(范圍61至199)，和平均腰圍為119 cm(范圍89至178)；70%是女性；84%是白人和16%是黑人或非洲美國人?；€平均尿游離皮質(zhì)醇水平是365 μg 每24 hr?；颊邔儆趦申?duì)列之一：一個(gè)“糖尿病”隊(duì)列(29例患者，26例有2型糖尿病和3例有葡萄糖耐受不良)，和一個(gè)“高血壓“隊(duì)列(21例患者)。兩隊(duì)列分開評價(jià)療效。在所有患者中在劑量300 mg每天1次開始Korlym治療。研究方案允許根據(jù)臨床耐受性和臨床反應(yīng)在2周后劑量增加至600 mg和然后通過另外每4周300 mg增量至最大900 mg每天day for對60 kg患者，或1200 mg每天對60 kg患者。在糖尿病隊(duì)列中結(jié)果在糖尿病隊(duì)列中患者在基線時(shí)和臨床研究時(shí)定期進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。允許抗糖尿病藥物但試驗(yàn)期間必須保持穩(wěn)定和患者納入前必須穩(wěn)定抗糖尿病方案。對糖尿病隊(duì)列主要有效性分析是一種反應(yīng)者分析。反應(yīng)者被定義為患者葡萄糖AUC從基線減低≥25%。在修飾的意向治療人群進(jìn)行主要有效性分析(n=25) 確定所有患者接受最小30天Korlym。15/25例患者(60%)為治療反應(yīng)者(95% CI: 39%,78%)。%。%(95% CI , )。14/24理患者在基線時(shí)有高于正常HbA1c水平，%%之間；在研究結(jié)束時(shí)所有這些患者HbA1c有減低(%)和8/14例患者(57%)在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)HbA1c水平正?；?。在7/15糖尿病受試者服用抗糖尿病藥物抗糖尿病藥物減少和其它保持恒定。在高血壓隊(duì)列中結(jié)果在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)在修飾的意向治療人群中(n=21)平均收縮壓和舒張血壓相對于基線無變化。庫欣氏綜合征的體征和癥狀在兩隊(duì)列個(gè)體患者顯示庫欣氏綜合征表現(xiàn)例如庫欣氏癥候群的外觀，痤瘡，多毛癥，皮紋，精神病癥狀,和總體重過量不同程度改善。因?yàn)樵谶@個(gè)開放試驗(yàn)中，在臨床表現(xiàn)變異性和反應(yīng)的變異性，不能確定這些變化是否是可歸因于Korlym的效應(yīng)。16 如何供應(yīng)/貯存和處置Korlym is supplied以淺黃色至黃色，膜包衣，橢圓形片一側(cè)凹有“Corcept”和另一側(cè)“300”。每片含300 mg米非司酮?？傻玫終orlym片每瓶28片(NDC 7634607301)和瓶裝280片(NDC 7634607302).貯存在控制室溫，25 176。C (77 176。F)；外出允許至15至30 176。 C (59 – 86 176。F)。 [見USP控制室溫]17 患者咨詢資料作為患者咨詢的一部分，醫(yī)生必須與每位患者復(fù)習(xí)Korlym用藥指南。[見FDA批準(zhǔn)的用藥指南()] 預(yù)防妊娠的重要性（1）勸告患者Korlym將致妊娠終止。妊娠患者禁忌Korlym.（2）使用Korlym前和結(jié)束治療直至后1個(gè)月商議女性生殖潛能有關(guān)妊娠預(yù)防和計(jì)劃用一種非激素避孕。（3）指導(dǎo)患者如果懷疑或確證妊娠與其醫(yī)生立即聯(lián)系。15 / 15
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